【通用名称】注射用维泊妥珠单抗

【商品名称】中文：优罗华®；英文：Polivy®

【英文名称】Polatuzumab Vedotin for Injection

【汉语拼音】Zhusheyong Weibotuozhu Dankang

【成份】活性成份：维泊妥珠单抗

维泊妥珠单抗系由通过中国仓鼠卵巢（CHO）细胞表达制备的人源化免疫球蛋白 G1（IgG1）抗CD79b单克隆抗体和单甲基澳瑞他汀E（MMAE）经连接子马来酰亚胺己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基（mc-vc-PAB）偶联而成。

本品含辅料琥珀酸、氢氧化钠、蔗糖和聚山梨酯 20。

【性状】本品为白色至灰白色冻干粉饼。

【适应症】本品联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松适用于治疗既往未经治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者。

本品联合苯达莫司汀和利妥昔单抗适用于不适合接受造血干细胞移植的复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者。

基于完全缓解率和缓解持续时间附条件批准复发或难治性 DLBCL 适应症。

【规格】冻干剂型：30mg/瓶

【用法用量】一般信息

本品为静脉输注。不能采用静脉内推注或快速注射（Bolus）。

使用任何其他生物制品替代本品前需征得处方医生的同意。

为防止用药错误，在本品配制和给药过程中务必核实药瓶标签。

本品为细胞毒性药物，只能在具备癌症患者治疗经验的专业医疗人员的监督下给药。必须在专业医疗人员的监督下，采用无菌操作技术复溶和稀释本品。应采用配有无菌、无热原、低蛋白结合力的管内或附加过滤器（0.2或0.22μm 孔径）和导管的专用输液管进行静脉输注（见【用法用量】特殊使用、操作和丢弃说明）。

推荐剂量

既往未经治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤患者：

本品的推荐剂量为 1.8 mg/kg。静脉输注给药，每 21 天（1 个周期）给药一次，与利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松（R-CHP）联合给药 6 个周期（见【临床试验】）。在每个周期的第 1 天，先给予泼尼松，之后可以任意顺序给予本品、利妥昔单抗、环磷酰胺和多柔比星，泼尼松在每个周期的第 1~5 日给予。第 7 和 8 周期进行利妥昔单抗单药治疗。关于利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星或泼尼松的信息，请参阅其各自的说明书。

复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者：

本品的推荐剂量为 1.8 mg/kg。静脉输注给药，每21天（1个周期）给药一次，与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合给药 6 个周期。在每个周期的第 1 天，可按任意顺序输注本品、苯达莫司汀和利妥昔单抗。联合方案中，苯达莫司汀的推荐剂量为每个周期的第 1 天和第 2 天 90 mg/m²/天，利妥昔单抗的推荐剂量为每个周期的第 1 天 375 mg/m²（见【临床试验】），利妥昔单抗或苯达莫司汀的其他药品信息请参阅各自说明书相关内容。

既往未经治疗和复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者：

如果未给输注前用药，应在输注本品至少 30 分钟之前，先给予患者抗组胺药和退热药。维泊妥珠单抗首次给药时采用 90 分钟静脉输注给药。应在输注期间和完成首次给药后至少 90 分钟期间监测患者是否发生输液相关反应。如果之前输注时对本品的耐受良好，在后续给药时可以采用 30 分钟输注给药，并且在输注期间和输注完成后至少 30 分钟期间对患者进行监测。

延迟或遗漏给药

如果在规定日期漏用了本品，应尽快给药，并调整给药时间表，以保持 21天给药间隔。

剂量调整

如果患者出现输液相关反应，应下调输注速率或中断输注。如果患者出现危及生命的反应，立即并永久停用本品。

本品用于治疗既往未经治疗和复发或难治性的 DLBCL患者时可能存在不同的剂量调整（见表 1 和表 2）。

特殊用药说明

肝功能损害

轻度肝功能损害[总胆红素大于 ULN 且小于或等于 1.5×ULN 或天冬氨酸转氨酶（AST）大于 ULN]患者无需调整本品的剂量。尚未对维泊妥珠单抗在 AST > 2.5×ULN、ALT > 2.5×ULN 或总胆红素> 1.5×ULN 的患者中的安全性和有效性进行专门的研究，这些患者的 MMAE 暴露量很可能增加。中度或重度肝功能损害（总胆红素大于 1.5×正常值上限[ULN]）患者不宜使用本品。（见【临床药理】特殊人群中的药代动力学）。

肾功能损害

肌酐清除率（CrCL）≥ 30 mL/min 的患者无需调整本品剂量。尚未对维泊妥珠单抗在 CrCL < 30 mL/min 患者中的安全性和有效性进行专门研究。尚未确定本品在 CrCL < 30 mL/min 患者中的推荐剂量（见【临床药理】特殊人群中的药代动力学）。

老年人

老年患者无需进行剂量调整（见【老年用药】和【临床药理】特殊人群中的药代动力学）。

儿童

尚无本品用于18岁以下患者的临床研究资料。

【不良反应】以下不良反应的详细内容请同时参见【注意事项】部分。

•周围神经病

•骨髓抑制

•感染

•进行性多灶性脑白质病

•肝毒性

【禁忌】已知对维泊妥珠单抗或任何辅料过敏的患者禁用本品。

【注意事项】一般信息

为了提高生物制品的可追溯性，应在患者档案中明确记录（或注明）所使用药品的商品名和批号。

周围神经病

在接受维泊妥珠单抗治疗的患者中报告了周围神经病，早在第一个治疗周期即可发生，患者面临的风险随后续给药而增加（见【不良反应】）。原患有周围神经病的患者可能病情加重。接受维泊妥珠单抗治疗的患者报告的周围神经病主要是外周感觉神经病，运动和感觉运动周围神经病也有报告。应监测患者的周围神经病症状，例如触觉减退、感觉过敏、感觉异常、感觉迟钝、神经性疼痛、烧灼感、无力或步态障碍。新发周围神经病或周围神经病加重的患者可能需要延迟、减量或停用维泊妥珠单抗（见【用法用量】）。

骨髓抑制

在接受维泊妥珠单抗治疗的患者中报告了严重和重度中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症，早至第一个治疗周期即可发生（见【不良反应】）。应考虑预防性给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。使用维泊妥珠单抗治疗也可能发生 3 级或 4 级血小板减少症或贫血（见【不良反应】）。每次给予维泊妥珠单抗前，应监测全血细胞计数。如果患者发生 3 级或 4 级中性粒细胞减少症和血小板减少症，应考虑提高实验室监测频率和/或延迟或终止维泊妥珠单抗给药（见【用法用量】）。

感染

接受维泊妥珠单抗治疗的患者曾报告严重、危及生命或致死性感染，包括机会性感染，例如感染性肺炎（包括耶氏肺孢子虫和其他真菌性肺炎）、菌血症、脓毒症、疱疹感染和巨细胞病毒感染（参见【不良反应】）。治疗期间应密切监测患者是否出现细菌、真菌或病毒感染的体征。应考虑给予抗感染预防治疗。发生严重感染的患者应停用维泊妥珠单抗和任何合并化疗。

进行性多灶性脑白质病（PML）

曾有接受维泊妥珠单抗治疗的患者报告 1 例 PML（见【不良反应】）。应密切监测患者是否出现提示 PML 的新发神经、认知或行为变化或此类变化加重。如果疑似 PML，应暂停维泊妥珠单抗及任何合并化疗；如果确诊，应永久停药。

肿瘤溶解综合征

高肿瘤负荷和快速增殖性肿瘤患者发生肿瘤溶解综合征的风险可能增加。在开始接受维泊妥珠单抗治疗前，应根据当地指南采取适当措施。接受维泊妥珠单抗治疗期间，应密切监测患者是否出现肿瘤溶解综合征。

胚胎-胎儿毒性

根据作用机制和非临床研究的结果，孕妇使用维泊妥珠单抗治疗可能危害胎儿。告知孕妇其胎儿面临的风险。

应建议有生育能力的女性在接受维泊妥珠单抗治疗期间和末次给药后至少9 个月期间采取有效的避孕措施。如果男性患者的女性伴侣具有生育能力，应建议男性患者在接受维泊妥珠单抗治疗期间以及末次给药后至少 6 个月期间采取有效的避孕措施（见【孕妇及哺乳期妇女用药】以及【药理毒理】生殖毒性）。

肝毒性

曾有维泊妥珠单抗引发符合肝细胞损伤特征的严重肝毒性的报告，包括转氨酶和/或胆红素升高。原患有肝脏疾病、基线肝酶升高和合并用药均可能增加该风险。应监测肝酶和胆红素水平（见【用法用量】特殊用药说明和【临床药理】肝功能损害）。

驾驶和操作机器的能力

本品可能轻微影响驾驶和操作机器的能力。

接受本品治疗期间可能发生输液相关反应、周围神经病、疲乏和头晕（见【注意事项】和【不良反应】）。

【孕妇及哺乳期妇女用药】避孕

女性

应建议具有生育能力的女性患者在开始治疗前进行妊娠试验。在接受维泊妥珠单抗治疗期间以及末次给药后至少 9 个月期间采取有效的避孕措施（见【药理毒理】遗传毒性和生殖毒性）。

男性

如果男性患者的女性伴侣有生育能力，应建议男性患者在接受维泊妥珠单抗治疗期间以及末次给药后至少 6 个月期间采取有效的避孕措施（见【药理毒理】遗传毒性和生殖毒性）。

孕妇

尚无妊娠女性使用本品的数据。除非孕妇的潜在获益大于胎儿面临的潜在风险，否则不建议在妊娠期间使用本品。基于动物研究的结果和药物的作用机制，维泊妥珠单抗可能危害胎儿健康（见【药理毒理】遗传毒性和生殖毒性）。

动物数据

在动物研究中，单甲基澳瑞他汀 E（MMAE）引起遗传毒性和胚胎-胎仔毒性（见【药理毒理】遗传毒性和生殖毒性）。

待产和分娩

维泊妥珠单抗在待产和分娩过程中的安全性尚未确立。

生育力

尚无本品对人类生育力影响的相关数据。基于动物研究的结果，维泊妥珠单抗可能会损害男性生殖功能和生育力（见【药理毒理】生殖毒性）

哺乳期妇女

尚不清楚维泊妥珠单抗是否经人乳汁排泄。尚未开展研究评估维泊妥珠单抗对泌乳量的影响或其是否存在于母乳中。由于许多药物可经人乳分泌，并且维泊妥珠单抗可能会导致母乳喂养的婴儿发生严重不良反应，因此女性应在接受维泊妥珠单抗治疗期间以及末次给药后至少 3 个月期间停止母乳喂养。

【儿童用药】尚未确定本品在 18 岁以下患者中的安全性和有效性。

【老年用药】在GO39942研究中有227例≥65 岁的既往未经治疗的 DLBCL 患者接受了本品联合 R-CHP 治疗，占所有暴露人数的 52.2%。在 GO29365 临床试验中有 103例≥65 岁的复发或难治性 DLBCL 患者接受了本品联合 BR 方案治疗，占所有暴露人数的 68.2%。在≥ 65 岁患者与较年轻患者之间未观察到安全性或有效性存在总体差异（见【用法用量】特殊用药说明和【临床药理】特殊人群中的药代动力学）。

与利妥昔单抗、苯达莫司汀、环磷酰胺和多柔比星联合用药时的药物相互作用

利妥昔单抗、苯达莫司汀、环磷酰胺和多柔比星的药代动力学（PK）不受维泊妥珠单抗联合给药的影响。根据群体药代动力分析的结果，合并使用利妥昔单抗与抗体偶联 MMAE（acMMAE）的血浆 AUC 增加 24%与非偶联 MMAE 的血浆 AUC 减少 37%相关。维泊妥珠单抗联合 R-CHP 的 acMMAE 和非偶联 MMAE的血浆 AUC 与维泊妥珠单抗其他研究的结果一致。无需调整剂量。

苯达莫司汀不影响 acMMAE 和非偶联 MMAE 的血浆 AUC。

【药物过量】人体临床试验中尚无用药过量的经验。目前为止，静脉输注给药的最高试验剂量为 2.4 mg/kg。发生药物过量的患者应立即中断输注并接受密切监测。

【临床药理】作用机制

维泊妥珠单抗是一种作用于 CD79b 的抗体-药物偶联物，可靶向递送强效抗有丝分裂剂（单甲基澳瑞他汀 E 或 MMAE）至 B 细胞，从而杀死恶性 B 细胞。维泊妥珠单抗分子由 MMAE 通过可裂解接头共价连接至人源化免疫球蛋白 G1（IgG1）单克隆抗体组成。单克隆抗体以高亲和力和选择性方式结合 CD79b（B细胞受体的细胞表面组分）。CD79b 只在 B 细胞系内的正常细胞（浆细胞除外）和恶性 B 细胞中表达；在> 95%的 DLBCL 中表达。与 CD79b 结合后，维泊妥珠单抗迅速内化，连接头被溶酶体蛋白酶裂解，从而促使 MMAE 向细胞内递送。MMAE 与微管结合后，可抑制细胞分裂和诱导细胞凋亡，从而杀伤正在分裂的细胞。

药效学

在维泊妥珠单抗 0.1~2.4 mg/kg剂量（0.06~1.33倍获批的推荐剂量）范围内，暴露量越高，一些不良反应的发生率越高（例如，≥2 级周围神经病，≥3 级贫血），暴露量越低，疗效越低。

心脏电生理学

根据在推荐剂量治疗的既往经治 B 细胞恶性肿瘤患者中开展的两项开放性研究的 ECG 数据，维泊妥珠单抗治疗未导致具有临床意义的平均 QTc 间期延长。

药代动力学

维泊妥珠单抗在 0.1~2.4 mg/kg 剂量范围内，抗体偶联的 MMAE（acMMAE）的血浆暴露量随剂量成比例增加。维泊妥珠单抗 1.8 mg/kg 首次给药后，acMMAE 的 Cmax 为 803（±233）ng/mL，AUCinf为 1860（±966）天*ng/mL。根据群体药代动力学分析，预测第 3 周期 acMMAE 的 AUC 相比第 1 周期增加大约 30%，并达到第 6 周期 AUC 的 90%以上。第 6 周期 acMMAE 的终末半衰期约为 12 天（95% CI：8.1~19.5 天）。

维泊妥珠单抗在 0.1~2.4 mg/kg 剂量范围内，非偶联 MMAE（维泊妥珠单抗的细胞毒性成分）的暴露量随剂量成比例增加。MMAE 的血浆浓度服从形成速率限制动力学。维泊妥珠单抗 1.8 mg/kg 首次给药后，Cmax为 6.82（±4.73）ng/mL，达到最大血浆浓度的时间约为 2.5 天，终末半衰期约为 4 天。非偶联 MMAE 的血浆暴露量少于 acMMAE 暴露量的 3% 。基于群体药代动力学分析，每 3 周一次重复给药后，血浆中非偶联 MMAE 的暴露量（AUC 和 Cmax）降低。

基于群体药代动力学模拟，事后分析预测体重超过 100 kg 的患者的非偶联MMAE 暴露量增加不超过 55%。

吸收

维泊妥珠单抗通过静脉输注给药。尚未对其他给药途径进行研究。

分布

基于群体药代动力学分析估计的 acMMAE 中央室分布容积为 3.15 L。

依据体外实验结果，MMAE 人血浆蛋白结合率为 71%~77%，血液/血浆比为0.79~0.98。

代谢

尚未在人体中研究维泊妥珠单抗的分解代谢。预计维泊妥珠单抗在患者体内发生分解代谢，产生小肽、氨基酸、非偶联 MMAE 和非偶联 MMAE 相关分解代谢产物。

体外研究表明，MMAE 是 CYP 3A4/5 的底物，但对主要的 CYP 酶没有诱导作用。MMAE 是 CYP3A4/5 的弱效时间依赖性抑制剂，但在临床相关浓度下不会竞争性抑制 CYP3A4/5。

MMAE 对 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 或 CYP2D6没有诱导作用。

消除

基于群体药代动力学分析结果，偶联物（acMMAE）主要通过非特异性线性清除途径消除，消除率为 0.9 L/天。

大鼠接受维泊妥珠单抗（MMAE 带有放射性标记）给药的体内研究表明，大部分放射性经粪便排泄，少部分放射性经尿液排泄。

特殊人群中的药代动力学

儿童人群

目前尚未开展研究确定维泊妥珠单抗在儿科患者（< 18 岁）中的药代动力学特征。

老年人群

根据在 19-89 岁患者中开展的群体药代动力学分析，年龄对 acMMAE 和非偶联 MMAE 的药代动力学没有影响。在< 65 岁（n = 394）和≥ 65 岁（n = 495）的患者中，未观察到 acMMAE 和非偶联 MMAE 的药代动力学存在显著差异。

肾功能损害

基于群体药代动力学分析的结果，在轻度（CrCL 60~89 mL/min，n = 361）或中度（CrCL 30~59 mL/min，n = 163）肾功能损害患者中，acMMAE和非偶联MMAE的暴露量与肾功能正常患者（CrCL ≥90 mL/min，n = 356）相似。尚无充分数据评估重度肾功能损害（CrCL 15~29 mL/min，n = 4）对药代动力学的影响。尚无终末期肾病和/或透析患者的数据（见【用法用量】）。

肝功能损害

基于群体药代动力学分析的结果，acMMAE 的暴露量在轻度肝功能损害患者中[AST > 1.0~2.5 ×ULN 或 ALT > 1.0~2.5×ULN 或总胆红素> 1.0~1.5×ULN，n = 133] 和肝功能正常患者（n = 399）相似，而非偶联 MMAE 的 AUC 在轻度肝功能损害患者中[AST > 1.0~2.5×ULN 或 ALT > 1.0~2.5×ULN 或总胆红素> 1.0~1.5×ULN，n = 54]比肝功能正常患者（n = 737）高, 不超过 40%。

尚无充分数据评估中度肝功能损害（总胆红素> 1.5~3 × ULN，n = 11）对药代动力学的影响。重度肝功能损害或接受过肝移植的患者的数据有限（见【用法用量】）。

遗传药理学

尚未在动物或人中专门开展维泊妥珠单抗和/或 MMAE 的遗传药理研究。

【贮藏】置于原包装盒中，于 2℃~8℃避光保存和运输。不得冷冻，不得振摇。

复溶后溶液和稀释后制备的输注溶液不得冷冻或直接暴露于阳光下，详见【用法用量】。

【包装】西林瓶装，1 瓶/盒。

【有效期】30 个月。

有关复溶后溶液和稀释后制备的输注液的有效期，请见【用法用量】。

【批准文号】国药准字SJ20230004

【生产企业】企业名称（30mg）：F. Hoffmann-La Roche AG

生产地址（30mg）：Wurmisweg, Kaiseraugst, 4303, Switzerland

企业名称（140mg）：BSP Pharmaceuticals S.p.A.

生产地址（140mg）：Via Appia Km 65.561, 04013 Latina Scalo (LT)，Italy

【包装厂】名 称：F. Hoffmann-La Roche AG

包装厂地址：Wurmisweg, Kaiseraugst, 4303, Switzerland

【境内联系人】名 称：上海罗氏制药有限公司

注册地址：中国（上海）自由贸易试验区龙东大道 1100 号 4 号楼

邮政编码：201203