警示语

禁用于妊娠。妊娠妇女使用凡瑞克很有可能会导致严重的出生缺陷，在动物中应用此药物时经常会观察到这种作用（见[禁忌]部分）。因此在开始治疗前必须排除妊娠。治疗过程以及停药后1个月内，应该使用两种合适的避孕方法进行避孕，但如果患者已行输卵管结扎术或选择使用T型铜380AIUD或LNg20IUS进行避孕，则不需要采取另外的避孕措施。每月都应进行妊娠测试。

药品名称
通用名称：安立生坦片
商品名称：凡瑞克VOLIBRIS
英文名称：Ambrisentantablets
汉语拼音：AnlishengtanPian

成份

化学名称：(+)-(2S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸 化学结构式： 分子式：C22H22N2O4 分子量：378.42

性状

5mg片为粉红色双凸的方形薄膜衣片，一面刻有”GS”，另一面刻有”K2C”； 10mg片为深粉红色双凸的椭圆形薄膜衣片，一面刻有”GS”，另一面刻有”KE3″

适应症

凡瑞克适用于治疗有WHOII级或III级症状的肺动脉高压患者（WHO组1），用以改善运动能力和延缓临床恶化。支持本品有效性的研究主要包括特发性或遗传性PAH(64％)或结缔组织病相关性PAH（32％）病因学特征的患者。

规格

（1）5mg；（2）10mg

用法用量

本品应由有治疗肺动脉高压丰富经验的医生决定是否开始本药治疗，并对经验的医生决定是否开始本药治疗，并对疗过程进行严格监测。 成人剂量 起始剂量为空腹或进餐后口服5mg每日1次；如果耐受则可考虑调整为10mg每日1次。 药片可在空腹或进餐后服用。不能对药片进行掰半、压碎、或咀嚼。没有在肺动脉高压患者中进行过高于10mg每日1次剂量的研究。在开始使用本药治疗前和治疗的过程中要进行肝功能的监测（见[注意事项]部分）。 育龄期女性 女性只有在妊娠测试阴性、以及使用2种合适的避孕方法进行避孕的情况下才能接受治疗，但如果患者已行输卵管结扎术或选择使用T型铜380AIUD或LNg20IUS进行避孕，则不需要采取另外的避孕措施。接受本药治疗的育龄期女性应该每月进行妊娠测试（见[禁忌]和[注意事项]部分）。 已存在肝脏损害 目前尚无关于已存在的肝损害对安立生坦药代动力学影响的研究。因为体内和体外证据都表明，安立生坦的清除很大程度上依赖肝脏代谢和胆汁排泄，因此肝脏损害预计会对安立生坦的药代动力学产生明显的影响。不建议中度或重度肝功能损害患者使用凡瑞克。目前没有关于凡瑞克在已有轻度肝功能损害的患者中应用的资料；然而，在此类患者中安立生坦的暴露量可能会升高。 肝转氨酶升高 其它内皮素受体拮抗剂（ERAs）与转氨酶（AST，ALT）升高、肝毒性和肝衰竭病例相关。对于开始服用凡瑞克后发生肝损伤的患者，应全面调查其肝损伤的诱因。如转氨酶升高>5xULN或转氨酶升高还伴随胆红素>2xULN，或伴有肝功能不全的症状或体征，并且可排除其他原因，则停用凡瑞克。 与环孢素A合用 与环孢素A合用时，凡瑞克的剂量应控制在5mg每日一次以内（见[药物相互作用]、[药代动力学]部分）。

不良反应

关键临床研究的经验 在480多名PAH患者中进行的临床研究试验评价了安立生坦的安全性。从临床试验数据的药物不良反应（ADRs）按系统器官分类和发生频率总结如下。发生频率已通过安慰剂矫正，定义为常见（＞1/100，＜1/10）和不常见（＞1/1000，＜1/100）。不良反应的发生频率是基于临床试验经验分类，并非一定能反映正常临床实践中的不良事件发生频率。 血液和淋巴系统异常 常见：贫血（血红蛋白和/或红细胞压积下降） 免疫系统异常 不常见：过敏（如血管性水肿、皮疹） 神经系统异常 常见：头痛 心脏异常 常见：心悸 血管功能异常 常见：潮红 呼吸系统、胸和纵隔异常 常见：鼻充血、鼻窦炎、鼻咽炎 在使用安立生坦治疗期间，鼻充血的发生率呈剂量相关性。 胃肠系统异常： 罕见：腹痛、便秘 全身性疾病和给药部位各种反应 ……..

禁忌

妊娠分级X 在妊娠妇女中应用凡瑞克可能会导致胎儿损害。安立生坦口服剂量分别在大鼠≥15mg/kg/day，以及在兔子≥7mg/kg/day时有致畸作用；目前没有关于更低剂量的研究。在两个种属动物中都可以观察到下颚、硬腭和软腭、以及心脏和大血管的畸形，以及胸腺和甲状腺的形成障碍。致畸性是内皮素受体拮抗剂的一类作用。目前没有关于在妊娠妇女中应用凡瑞克的数据。 凡瑞克禁用于确实或可能已经怀孕的妇女。如果在妊娠期间应用该药，或在应用该药的过程中怀孕，患者应该被告知可能会对胎儿产生的危害。 对于有生育能力的女性，在开始治疗前必须排除妊娠，并且在治疗过程中以及治疗后1个月内都应该使用两种合适的避孕方法进行避孕，但如果患者已行输卵管结扎术或选择使用T型铜380AIUD或LNg20IUS进行避孕，则不需要采取另外的避孕措施（见[禁忌]和[注意事项]部分)。并建议用药期间，每个月复查妊娠试验，直至停止治疗后4周。 特发性肺纤维化（IPF） 特发性肺纤维化（IPF）伴或不伴继发性肺动脉高压患者禁用安立生坦。 重度肝功能损害 对安立生坦、大豆或安立生坦片中任何一种辅料过敏者禁用。

注意事项

本品应由有治疗肺动脉高压丰富经验的医生决定是否开始本药治疗，并对治疗过程进行严格监测。处方本品之前应当阅读本品的医学信息手册，并告知患者服用本品的注意事项。开始本品治疗之前，患者应当先阅读本品的医学信息手册（给患者部分）。 尚未在足够数量的患者中进行研究以权衡本品治疗WHOI级肺动脉高压的获益和风险。尚未在WHOIV级肺动脉高压患者中确定本品作为单药治疗的疗效。 育龄妇女：在开始治疗前必须排除妊娠。首次使用本品治疗前以及治疗期间每月进行妊娠检测。在发药前确认是否完成了妊娠检测。如在服用本品期间或停药后30天内怀孕，与处方医师联系。 潜在的肝脏损害 应用内皮素受体拮抗剂（ERAs）可见肝酶升高。因此在开始凡瑞克治疗前应监测肝功能。如果转氨酶（谷丙转氨酶，ALT或谷草转氨酶，AST）大于正常值上限的3倍，则不推荐使用凡瑞克。 另外推荐每月进行肝功能监测。如果患者出现临床显著的转氨酶升高或者出现转氨酶升高并伴随其他肝损伤的体征或症状（如黄疸），则应立刻停止凡瑞克治疗。 如果患者无肝损伤或黄疸症状，在肝酶异常消退之后，可考虑重新使用凡瑞克。 已知肺动脉高压(PAH)患者会发生肝损伤和自身免疫性肝炎，特发性肺动脉高压（IPAH）患者经常产生自身抗体。已报告多例使用凡瑞克时发生了自身免疫性肝炎（包括可能的基础自身免疫性肝炎加重）和肝损伤，尚不清楚凡瑞克在这些事件中的作用。 因此，当单独使用凡瑞克或与其他已知与肝损伤有关的药品合用时，应监测肝损伤的症状并慎重使用，因为尚不清楚凡瑞克与这些药物是否有叠加效应。肺动脉高压(PAH)患者在开始凡瑞克治疗前和治疗过程中，应优化其自身免疫性肝炎的管理。如果患者出现肝炎体征或症状，或者已有自身免疫性肝炎恶化，应停用凡瑞克。 血液学改变 在应用内皮素受体拮抗剂（包括凡瑞克）后曾观察到血红蛋白浓度及红细胞压积下降，也有一些导致贫血，有时需要输血的情况出现。这些指标的下降出现在开始凡瑞克治疗后的前几周，之后则保持稳定。在为期12周的安慰剂对照研究中，接受凡瑞克治疗的患者在治疗结束时的血红蛋白与基线时相比平均下降0.8g/dL。在3期关键临床研究的长期开放延长研究，为期4年凡瑞克治疗期间，血红蛋白浓度与基线时相比平均下降0.9~1.2g/dL。 有7％接受凡瑞克治疗的患者（其中10％的患者每日剂量为10mg）出现血红蛋白明显下降（与基线相比降低幅度>15％，并且绝对值低于正常值低限），而与之相比安慰剂组仅有4％的患者发生此类情况。目前尚不清楚导致血红蛋白下降的原因，但它似乎不是由于出血或溶血所致。 应在开始凡瑞克治疗前、开始治疗后第1个月、以及随后定期检测血红蛋白。 如果患者伴有临床意义的贫血，则不推荐使用凡瑞克治疗。如果患者在治疗过程中出现有临床意义的贫血、并且排除了其它诱因，则应考虑停止凡瑞克治疗。 液体潴留 外周性水肿是内皮素受体拮抗剂类药物的一种已知效应，同时它也是肺动脉高压和肺动脉高压恶化的临床结果。在安慰剂对照研究中，与安慰剂组相比，接受5或10mg凡瑞克治疗的患者外周性水肿的发生率更高（见[不良反应]部分）。大部分水肿的严重性为轻至中度，且在老年患者中的发生率和严重度更高。 此外，目前已有关于肺动脉高压患者在使用凡瑞克治疗后的几周内发生液体潴留的上市后报告。患者需要使用利尿剂、限制液体摄入，或者，在某些情况下还因为心功能衰竭失代偿而需要住院治疗。如果患者之前出现过体液超负荷，则应在使用凡瑞克之前进行适当的临床处理。 如果有临床意义的液体潴留进一步发展（伴或不伴体重增加），应该开展进一步的评估以明确病因（如凡瑞克或潜在心衰），在必要的时候进行特殊治疗或中断凡瑞克治疗。 精子计数下降 为期6个月的另一种内皮素受体拮抗剂（波生坦）研究评估了药物对睾丸功能的影响，受试者为25名患有WHO功能Ⅲ级和Ⅳ级肺动脉高压并且基线精子计数正常的男性患者。使用波生坦治疗3或6个月后，有25％的患者精子计数下降了至少50％。其中一名患者在3个月时发生了明显的精子减少，并且在随后6周的2次随访中所检测的精子计数仍然很低。停止波生坦治疗后两个月，精子计数恢复到基线水平。在22名完成6个月治疗的患者中，精子计数维持在正常范围内，并且没有观察到精子形态、精子活动力、或者激素水平的变化。根据这些关于内皮素受体拮抗剂的发现和临床前数据（见[药理毒理]部分），不能排除如凡瑞克类的内皮素受体拮抗剂会对精子发生产生不良效应。 肺静脉闭塞性疾病 如果患者在接受血管扩张药（如内皮素受体拮抗剂）治疗的初始阶段出现急性肺水肿，则应考虑肺静脉闭塞性疾病的可能性，如确诊，应停用本品。 辅料： 安立生坦片含有一水乳糖，有罕见的半乳糖耐受遗传问题，乳糖酵素缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障碍的患者不要服用此药；安立生坦片含有阿洛拉红铝色淀（E129），其可能导致过敏反应。

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠患者 妊娠分类X（见[禁忌]部分）。 哺乳母亲 目前还不清楚安立生坦是否会随着乳汁进行分泌。不推荐在服用安立生坦的时候进行母乳喂养。一项在大鼠中开展的临床前期研究显示，从妊娠晚期至断奶给母鼠喂食安立生坦会导致新生小鼠生存率下降（中至高剂量），并且会影响小鼠睾丸的大小和成熟度（高剂量）。所检测出的剂量分别为人类最大口服剂量（10mg）的17、51和170倍（分别为低、中、高剂量），单位为mg/mm2。

儿童用药

目前尚无关于本药在儿科患者中应用的安全性和有效性数据。

老年用药

在两项关于本药的安慰剂对照临床研究中，有21％的患者≥65岁，而有5％的患者≥75岁。老年患者（≥65岁）接受本药治疗后在步行距离方面的改善程度要差于较年轻的患者，但对此类亚组分析的结果必需进行谨慎的解释。与较年轻的患者相比，外周性水肿在老年患者中更为常见。

药物相互作用

体外研究 用人类肝脏组织进行的研究表明，安立生坦由CYP3A、CYP2C19、5-二磷酸葡萄糖基转移酶（UGTs）、1A9S、2B7S以及1A3S进行代谢。体外实验提示，安立生坦是器官阴离子转运蛋白（OATP）的底物，同时也是P-gp的底物（而非抑制剂）。 体内研究 安立生坦与下述药物联合应用不会导致有临床意义的安立生坦暴露量改变： ·酮康唑 ·奥美拉唑 ·昔多芬 ·他达拉非 联合应用安立生坦不会导致下述药物暴露量的改变： ·华法令 ·地高辛 ·昔多芬 ·他达拉非 ·乙炔雌二醇/炔诺酮 一项在健康受试者中进行的临床试验显示，10mg安立生坦稳态剂量不会对复合口服避孕药（Ortho-Novum1/35）中乙炔雌二醇或炔诺酮成分的单剂药代动力学产生显著影响。根据此项药代动力学研究，安立生坦预计不会对雌激素或黄体酮类避孕药的暴露产生影响。 与环孢素A（P-gp和OATP的抑制剂）合用后，安立生坦在健康志愿者中的稳态血药浓度提高2倍。因此，如果与环孢素A合用，安立生坦的给药剂量应控制在5mg每天一次以内（见[用法用量]部分）。未观察到安立生坦对环孢素A的暴露量产生有临床意义的影响（见[药代动力学]部分）。 健康志愿者首次合并使用安立生坦和利福平（OATP的抑制剂、CYP3A和2C19的强诱导剂，P-gp和……

药物过量

目前没有关于凡瑞克超量给药的经验。健康志愿者中应用的凡瑞克最高单剂量为100mg，而肺动脉高压患者中为10mg每日一次。在健康志愿者中，50mg和100mg单剂量（最大推荐剂量的5至10倍）会伴随出现头痛、面部发红、眩晕、恶心、和鼻充血。严重超剂量可能会导致需要治疗干预的低血压。

临床试验

肺动脉高压 两项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究在393名肺动脉高压（WHO组1）患者中开展。除了凡瑞克的剂量和研究中心的地理区域之外，两项研究的设计是相同的。ARIES-1研究将每日一次5mg和10mg凡瑞克与安慰剂进行比较，而ARIES-2研究则将每日一次2.5mg和5mg凡瑞克与安慰剂进行比较。在两项研究中，都是在目前治疗（可以包括抗凝剂、利尿剂、钙通道阻滞剂、或地高辛，但不包括依前列醇、曲罗尼尔、伊洛前列素、波生坦、或西地那非）的基础上添加凡瑞克或安慰剂。研究的主要终点事件是6分钟步行距离。此外，也对临床恶化、WHO功能分级、呼吸困难、和SF-36健康调查进行评估。 受试者中有特发性肺动脉高压患者（64％），或肺动脉高压合并结缔组织病（32％）、HIV感染（3％）、或使用anorexigen（1％）。其中没有肺动脉高压合并先天性心脏疾病的患者。 患者在基线时都有WHO功能I级（2％）、II级（38％）、III级（55％）、或IV级（5％）症状。患者平均年龄为50岁，其中79％患者为女性，而77％患者为高加索人种。 次极量运动耐量 ARIES-1和ARIES-2研究在第12周时的6分钟步行距离结果分别在表2和图2中显示。 平均值±标准差 在第12周时凡瑞克和安慰剂相比较（经过特发性肺动脉高压和非特发性肺动脉高压分层）的Wikoxon秩和检验的P值。 安慰剂组和凡瑞克组与基线相比6分钟步行距离变化的平均值。 数值以平均值±平均值的标准误来表示。 在所有研究中，接受凡瑞克治疗的所有剂量组在6分钟步行距离方面都有明显的改善，而且改善的程度随剂量而增加。在接受凡瑞克治疗4周后可以观察到6分钟步行距离的增加，在治疗12周后可观察到剂量-反应效应。接受凡瑞克治疗后在步行距离改善程度方面，老年患者（年龄≥65岁）要小于年轻患者，而继发性肺动脉高压患者要小于特发性肺动脉高压患者。对这些亚组分析结果进行解释时必须要谨慎。 凡瑞克在药物谷浓度水平对步行距离的影响目前还不清楚。因为在临床实验中仅对每日一次给药方式进行了研究，所以多次给药方案的安全性和有效性目前仍不清楚。如果一名患者的运动能力不能持续一整天，则可以考虑其它已经有研究支持的可以每日多次给药的肺动脉高压治疗方案。 临床恶化 发展至肺动脉高压临床恶化的时间被定义为第一次出现死亡、肺移植、因肺动脉高压住院、房间膈造口术、因为增加了其它治疗药物而退出研究、或者因为提前退出而退出研究。提前退出的定义为符合以下标准的两条或以上：6分钟步行距离下降20％；WHO功能分级上升；右心衰恶化；迅速发展的心脏、肝脏或肾脏功能衰竭；或难治性收缩性低血压。以下所示的为在本药临床试验12周治疗期内所发生的临床恶化事件。 目标治疗人群 注意：患者可能会有一种以上导致临床恶化的原因。 名义上的P值 与安慰剂相比，接受凡瑞克治疗的患者疾病发展至临床恶化的时间会明显延迟。在老年人亚组中的结果也同样有利。 ……..

药理毒理

药理作用 内皮素-1（ET-1）是一种有效的自分泌和旁分泌肽。两种受体亚型（ETA和ETB）共同调节ET-1在血管平滑肌和内皮细胞中的作用。ETA的主要作用是血管收缩和细胞增殖，而ETB的主要作用是血管舒张、抑制增殖、以及清除ET-1。 在患有肺动脉高压的患者中，血浆ET-1的浓度增高了10倍，并且与右心房平均压力的增加和疾病的严重程度相关。肺动脉高压患者肺组织中ET-1和ET-1mRNA浓度增加9倍，主要集中在肺动脉内皮细胞。这些发现提示了ET-1可能在肺动脉高压的发病和发展中起了重要的作用。 安立生坦是一种与ETA高度结合（Ki=0.011nM）的受体拮抗剂，与ETB相比对，ETA有高选择性（>4000倍），有关对ETA高选择性的临床影响还是未知。 药效学-心脏电生理：在一项随机、阳性和安慰剂对照、平行组研究中，健康受试者被分为三组，第一组先服用本药10mg每日1次，然后增至每日1次服用40mg；第二组先服用安慰剂，然后改为每日1次服用400mg莫西沙星；第三组仅服用安慰剂。本药10mg每日1次对QTc间期没有明显影响。40mg剂量本药则会延长平均QTc，Tmax为5ms，95％可信区间上限为9ms。对于那些每日服用5-10mg本药、并且没有同时使用代谢抑制剂的患者，预计不会出现明显的QTc延长。 毒理研究 遗传毒性： 安立生坦人淋巴细胞染色体畸变试验结果阳性，Ames试验、大鼠体内微核试验（DNA合成检测法）结果均为阴性。 生殖毒性： 啮齿类动物长期给予内皮素受体拮抗剂可能会导致睾丸小管萎缩和生育力受损。 大鼠经口给予安立生坦≥10mg/kg/天[人最大推荐剂量（MRHD）的8倍）两年，可见睾丸小管变性；小鼠经口给予安立生坦≥50mg/kg/天（MRHD的28倍）两年，可见睾丸损害发病率升高。在生育力试验中，雄性大鼠经口给予安立生坦≥50mg/kg/天（MRHD的236倍），可见对精子计数、精子形态、交配能力和生育力的影响；安立生坦>10mg/kg/天时，未见对生育力明显影响，可见对精子的影响以及睾丸组织病理改变。 大鼠围产期经口给予安立生坦可导致新生鼠生存率下降（中高剂量），并且影响新生鼠睾丸的大小和成熟度（高剂量），按照体表面积推算，低、中、高剂量分别为临床最大口服剂量（10mg）的17、51和170倍。 致癌性： 为期达两年的经口给药致癌性试验，大鼠给药初始剂量为10、30和60mg/kg/天，按照体表面积推算，为MRHD的8-48倍；小鼠给药初始剂量为50、150、和250mg/kg/天，为MRHD的28-140倍。在大鼠，因其对生存率的影响，中高剂量在第51周时分别将剂量降为20和40mg/kg/天，高剂量组雄性和雌性分别在第69和第93周时停药。雄性大鼠中剂量组皮肤/皮下良性基底细胞瘤和基底细胞癌的合并发生率（高剂量组不纳入分析）、高剂量组雄性动物乳腺纤维腺瘤发生率升高。在小鼠，高剂量组在第39周时剂量降至150mg/kg/天，并在第96周（雄性）或第76周（雌性）时停药。小鼠各给药组未见与给药相关的肿瘤发生率增加。

药代动力学

药物代谢动力学 安立生坦（S-安立生坦）在健康受试者中的药代动力学是与剂量成比例的。目前对安立生坦的绝对生物利用度尚不清楚。安立生坦的吸收很迅速，在健康受试者和肺动脉高压患者中的峰浓度都出现在口服后2小时左右。进食不会影响药物的生物利用度。体外研究表明，安立生坦是P-gp的底物。安立生坦与血浆蛋白的结合非常紧密（99％）。安立生坦的清除主要通过非肾脏途径，但代谢和胆道清除的相对贡献目前还不是十分明确。在血浆中，4-羟甲基安立生坦的AUC约占母体AUC的4％。在体内S-安立生坦向R-安立生坦的转化是微不足道的。安立生坦在健康受试者和肺动脉高压患者的平均口服清除率分别为38mL/min和19mL/min。虽然安立生坦的终末半衰期为15小时，但稳态时安立生坦的平均谷浓度约为平均峰浓度的15％，而在长期每日给药后的累积因子约为1.2，这提示了安立生坦的有效半衰期约为9小时。 体外数据表明浓度不超过300μM的安立生坦不会显著抑制UGT1A1、UGT1A6、UGT1A9、UGT2B7和细胞色素P450酶1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4的活性。此外，体外研究还表明浓度不超过100μM的安立生坦不会抑制P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌受体蛋白（BCRP）、多药耐药蛋白同工型-2(MRP2)或胆盐输出泵（BSEP），另外还显示安立生坦对OATP1B3和牛磺胆酸钠共转运体（NTCP）有弱体外抑制作用，IC50值分别为47μM、45μM和100μM。而且，安立生坦不会诱导MRP2、P-gp和BESP。根据体外研究数据，预期临床相关浓度的安立生坦对通过BSEP、BCRP、P-gp、MRP2、OATP1B1/3或NTCP的体外转运几乎无影响。 在健康受试者中研究了环孢素A重复给药（100–150mg每日两次）对安立生坦稳态药代动力学（5mg每日一次）的影响，和安立生坦重复给药（5mg每日一次）对环孢素A稳态药代动力学（100–150mg每日两次）的影响。安立生坦的Cmax和AUC(0–τ)在多次给予环孢素A后均增加（分别为48％和121％）。基于这些变化，当环孢素A与安立生坦合用时，安立生坦的给药剂量应控制在5mg每日一次以内（见[用法用量]部分）。但是，重复给予安立生坦对环孢素A的暴露没有临床相关影响，因此合用时环孢素A的剂量无需调整。 在健康受试者中研究了利福平（600mg每日一次）急性和重复给药对安立生坦（10mg每日一次）稳态药代动力学的影响。在利福平初始给药阶段，安立生坦的AUC(0–τ)出现一过性升高（第一次和第二次给予利福平后分别增加87％和79％）。但是，利福平给药7天后对安立生坦的暴露就不再有任何临床相关影响。因此安立生坦与利福平合用时无需调整剂量。 特殊人群 肾功能损害 肾功能损害对安立生坦药代动力学的影响：已经应用人群药代动力学方法在肌酐清除率介于20到150mL/min的肺动脉高压患者中进行了验证。轻到中度肾功能损害对安立生坦的暴露不会产生明显的影响。因此，在轻到中度肾功能受损的患者中无需进行凡瑞克剂量调整。目前尚无安立生坦在重度肾功能受损患者中应用的数据，重度肾功能受损患者（肌酐清除率<30mL/min）应慎用本品。 目前尚无关于血液透析对安立生坦分布的研究。 肝脏损害 目前尚无关于已存在的肝损害对安立生坦药代动力学影响的研究。因为体内和体外证据都表明，安立生坦的清除很大程度上依赖肝脏代谢和胆汁排泄，因此肝脏损害预计会对安立生坦的药代动力学产生明显的影响。不建议中度或重度肝功能损害患者使用凡瑞克。目前没有关于凡瑞克在已有轻度肝功能损害的患者中应用的资料；然而，在此类患者中安立生坦的暴露量可能会升高。 肝转氨酶升高 其它内皮素受体拮抗剂（ERAs）与转氨酶（AST，ALT）升高、肝毒性和肝衰竭病例相关。对于开始服用凡瑞克后发生肝损伤的患者，应全面调查其肝损伤的诱因。如转氨酶升高>5xULN或转氨酶升高还伴随胆红素>2xULN，或伴有肝功能不全的症状或体征，并且可排除其他原因，则停用凡瑞克。 基于采用临床试验中接受安立生坦治疗患者数据而建立的最终群体药代动力学模型，通过评价总胆红素可以发现安立生坦CL/F和肝功能之间有显著关系。但是，总胆红素的改变量却相对较小。

贮藏

遮光，密封保存。

包装

包装材料和容器：铝塑泡罩 包装规格：10片，30片/盒

有效期

24个月。

执行标准

进口药品注册标准：JX20090317

批准文号

进口药品注册证号： 5mgH20160365 10mgH20160364

生产企业

企业名称：PATHEONINC.
生产地址：2100SyntexCourtMississauga,OntarioCanadaL5N7K9

核心结论 凡瑞克（安立生坦片，Ambrisentan） 是一种高选择性内皮素受体拮抗剂（ERA），通过阻断内皮素-1与ETA受体的结合，舒张肺动脉、降低肺血管阻力。作为肺动脉高压（PAH）治疗的核心药物之一，其临床价值在于：在WHO/NYHA Ⅱ-Ⅲ级患者中，能明确改善运动能力（6分钟步行距离）、延缓临床恶化，且长期单用或与他达拉非联用均有良好疗效和安全性。 一、药物概述与作用机制 1.1 基本信息 项目 内容 通用名 安立生坦片（Ambrisentan Tablets） 商品名 凡瑞克® 生产企业 加拿大Patheon Inc.（原研） 药物类别 高选择性内皮素A受体（ETA）拮抗剂 规格 5mg、10mg 给药方式 口服，每日一次 1.2 作用机制 内皮素-1（ET-1） 是一种强效的内源性血管收缩剂和多肽生长因子，在PAH患者血浆中浓度显著升高（可达正常值10倍），且与疾病严重程度相关。 ETA受体：主要位于血管平滑肌细胞，介导血管收缩和细胞增殖 ETB受体：主要位于血管内皮细胞，介导血管舒张、抑制增殖和ET-1清除 安立生坦对ETA受体具有高度选择性（Ki=0.011nM），对ETA的选择性比对ETB高>4000倍。这种高选择性使其在阻断病理性血管收缩的同时，保留了ETB受体介导的血管舒张和ET-1清除功能，被认为可能带来更好的安全性特征。 二、临床疗效数据 2.1 关键注册临床研究（ARIES-1/ARIES-2） 安立生坦的疗效主要由两项为期12周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验证实： 研究 患者人群 安立生坦剂量 6MWD改善（安慰剂校正） 临床恶化延迟 ARIES-1 PAH患者 5mg/日 +31米 显著延缓 ARIES-1 PAH患者 10mg/日 +51米 显著延缓 ARIES-2 PAH患者 5mg/日 +32米 显著延缓 患者构成：注册研究中纳入的患者病因学特征包括： 特发性/遗传性PAH：约64% 结缔组织病相关性PAH：约32% 疗效解读： 安立生坦治疗组的6分钟步行距离（6MWD）在12周时显著优于安慰剂组（P3个月）。 时间点 血红蛋白下降幅度 备注 4年治疗期间 较基线下降0.9-1.2g/dL 下降出现在治疗前几周，之后保持稳定 长期疗效发现： 安立生坦单药治疗的疗效可持续维持长达4年以上 约7%患者出现血红蛋白显著下降（下降>15%且低于正常值下限），其中10mg剂量组发生率为10% 贫血机制尚不明确，但与出血或溶血无关 中国真实世界研究数据 一项2022年发表、纳入68例肺动脉高压患者的临床研究显示： 疗效指标 安立生坦组（治疗后） 常规治疗组（治疗后） 统计学差异 肺动脉收缩压（PASP） 显著降低 较高 P<0.05 平均肺动脉压（mPAP） 显著降低 较高 P<0.05 6分钟步行距离（6MWD） 显著延长 较短 P<0.05 左心室舒张末期内径 减小 较大 P<0.05 NT-proBNP 显著降低 较高 P<0.05 结论：在中国PAH患者中，安立生坦治疗的临床效果显著，可提高运动耐力、改善心功能和肺血流动力学指标、延缓病情进展。 三、联合治疗：安立生坦与他达拉非 3.1 AMBITION研究 AMBITION是一项双盲、活性对照临床试验，评估了安立生坦与他达拉非（一种PDE-5抑制剂）联合用药的长期疗效和安全性。 联合治疗组的核心发现： 对比 安立生坦+他达拉非组 单药治疗组 差异 临床失败复合终点 显著优于 参照 联合治疗风险降低 外周性水肿发生率（≥65岁） 44% 37%（安立生坦单药） 老年患者需关注 外周性水肿发生率（<65岁） 45% 39%（安立生坦单药） 年轻患者类似 核心结论：与他达拉非联合用药的长期安全性特征与安立生坦单药治疗一致，未观察到新的安全性信号。但联合治疗组的外周性水肿发生率在数值上略高于单药治疗组，这一趋势在老年患者（≥65岁）中更明显（44% vs 37%），需临床关注。 四、安全性特征 4.1 常见不良反应 基于480余例PAH患者的关键临床试验数据： 系统/器官分类 不良反应 发生率(安慰剂校正) 血液系统 贫血（血红蛋白↓） 常见（≥1/100，<1/10） 神经系统 头痛 常见 心脏 心悸 常见 血管 潮红 常见 呼吸系统 鼻充血、鼻窦炎、鼻咽炎 常见（呈剂量相关性） 全身性 液体潴留、外周性水肿 常见 胃肠系统 腹痛、便秘 常见 免疫系统 过敏反应（皮疹、血管性水肿） 不常见（≥1/1000，3个月） 在ARIES-E和AMBITION研究的长期随访中（暴露>3个月，中位暴露534天）： 不良反应 发生率分类 贫血 非常常见（≥1/10） 眩晕 非常常见 头痛 非常常见 心悸 非常常见 潮红（含潮热） 非常常见 鼻充血、鼻窦炎、鼻咽炎 非常常见 呼吸困难（活动时） 非常常见 腹痛、恶心 非常常见 疲劳、液体潴留、外周性水肿 非常常见 视觉损害 常见（≥1/100） 4.3 严重不良事件及重要警告 肝脏毒性（黑框警告） 安立生坦与所有内皮素受体拮抗剂一样，具有肝毒性风险： 治疗前：必须监测肝功能（ALT/AST），如超过正常值上限3倍则禁用 治疗期间：每月监测一次肝功能，持续进行 停药指征：如出现临床显著的转氨酶升高，或ALT/AST升高伴黄疸/肝损伤体征，应立即停药 液体潴留与外周性水肿 外周性水肿是ERA类药物的已知效应，同时也是PAH本身恶化的临床表现： 与安慰剂组相比，安立生坦组外周性水肿发生率更高 大部分为轻至中度 老年患者（≥65岁）发生率和严重程度更高（联合用药组达44%） 已有上市后报告：用药几周内出现液体潴留，需使用利尿剂、限制液体摄入，部分患者因心衰失代偿住院 血液学影响 监测指标 要求 血红蛋白 治疗前、治疗后第1个月、随后定期监测 贫血管理 如有临床意义的贫血，不推荐起始治疗；治疗中出现应排查诱因，必要时停药 肺静脉闭塞症（PVOD）警示 如患者在接受安立生坦治疗初始阶段出现急性肺水肿，应强烈怀疑PVOD的可能性。如确诊PVOD，应立即停药。 男性生育功能影响 在另一种ERA（波生坦）研究中观察到对睾丸功能的影响： 25%患者精子计数下降≥50% 停药后2个月精子计数恢复至基线 临床意义：不能排除安立生坦对精子发生产生不良效应。 五、用法用量 5.1 推荐剂量 治疗阶段 剂量 用法 起始剂量 5mg 每日1次 剂量调整 可增至10mg 每日1次（耐受性良好且应答不足时） 5.2 重要用药说明 项目 内容 给药方式 口服，不受进食影响 肝功能监测 治疗前及治疗期间每月监测ALT/AST 血红蛋白监测 治疗前、治疗后第1个月、之后定期监测 妊娠检测 育龄女性：治疗前必须排除妊娠，治疗期间每月检测 5.3 禁忌症与不适用人群 情况 处理建议 WHO I级PAH 尚未充分研究获益-风险 WHO IV级PAH 本品单药治疗的疗效尚未确定 转氨酶>3倍ULN 禁用 妊娠 禁用（ERA类药物有致畸风险） 六、指南地位与临床定位 6.1 指南推荐 安立生坦已被国内外权威指南列为PAH治疗的核心药物之一： WHO功能分级Ⅱ-Ⅲ级患者：推荐作为一线口服单药治疗 与PDE-5抑制剂（他达拉非）联合：AMBITION研究证实联合治疗优于单药，推荐用于中高危患者 6.2 与同类药物对比 对比维度 安立生坦 波生坦 ETA选择性 高（>4000倍） 低（非选择性） 肝毒性 存在（需每月监测） 更显著（需每月监测） 药物相互作用 较少 较多（CYP3A4诱导/抑制） 外周性水肿 较常见 较常见 每日一次给药 ✅ ❌（每日两次） 七、临床优势与局限性总结 维度 核心评价 疗效 12周6MWD改善31-51米，显著延缓临床恶化 长期疗效 4年随访疗效持续维持 联合治疗 与他达拉非联用进一步降低临床失败风险 选择性优势 对ETA高度选择性，理论上保留ETB介导的保护作用 给药便利 每日一次口服 肝毒性风险 需每月监测肝功能，是临床管理重点 液体潴留 外周性水肿发生率高，老年患者尤需关注 血液学影响 血红蛋白下降常见，需定期监测 精准适应症 仅用于WHO Ⅱ-Ⅲ级PAH（WHO组1） 八、最新研究进展 8.1 早期PAH干预（ALEPH试验） 2025年启动的ALEPH试验正在探索安立生坦用于早期、低风险PAH患者： 项目 内容 研究人群 早期PAH（mPAP 20-25mmHg，心脏功能良好） 设计 多中心、随机、双盲、安慰剂对照 样本量 410例 治疗方案 安立生坦5mg→可能增至10mg，每日一次 治疗期 12个月 主要终点 疾病进展（肺压恶化、风险分级升级等） 临床意义：如果ALEPH研究达到主要终点，可能将PAH药物治疗的窗口前移，填补当前“早期确诊但未符现有治疗标准”患者的治疗空白。 8.2 继发性PAH探索 安立生坦还被探索用于特定继发性PAH人群： 研究人群 状态 简要说明 维持性血液透析患者继发性PAH 进行中（ChiCTR2500102513） 多中心RCT，评估疗效和安全性 临界高原肺动脉高压 进行中 多中心双盲RCT，2025-2029年开展 总结 凡瑞克（安立生坦片）作为高选择性ETA受体拮抗剂，是PAH（WHO组1，功能分级Ⅱ-Ⅲ级）治疗的标准药物之一： 疗效确切：12周6MWD改善31-51米，显著延缓临床恶化 长期有效：4年随访证实疗效持续，安全性可控 联合更优：与他达拉非联用可进一步降低临床失败风险 安全性需监测：肝功能、血红蛋白、液体潴留是临床管理的三大核心 前沿拓展：正在探索早期PAH、继发性PAH等新适应症 温馨提示：本品为处方药，应在具有PAH诊疗经验的专科医生指导下使用。治疗前需完成肝功能、血红蛋白、妊娠（育龄女性）等基线评估，治疗期间需定期监测。本品有肝毒性和致畸风险，严禁用于肝功能异常者及妊娠期女性。

警示语

禁用于妊娠。妊娠妇女使用凡瑞克很有可能会导致严重的出生缺陷，在动物中应用此药物时经常会观察到这种作用（见[禁忌]部分）。因此在开始治疗前必须排除妊娠。治疗过程以及停药后1个月内，应该使用两种合适的避孕方法进行避孕，但如果患者已行输卵管结扎术或选择使用T型铜380AIUD或LNg20IUS进行避孕，则不需要采取另外的避孕措施。每月都应进行妊娠测试。

药品名称
通用名称：安立生坦片
商品名称：凡瑞克VOLIBRIS
英文名称：Ambrisentantablets
汉语拼音：AnlishengtanPian

成份

化学名称：(+)-(2S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸 化学结构式： 分子式：C22H22N2O4 分子量：378.42

性状

5mg片为粉红色双凸的方形薄膜衣片，一面刻有”GS”，另一面刻有”K2C”； 10mg片为深粉红色双凸的椭圆形薄膜衣片，一面刻有”GS”，另一面刻有”KE3″

适应症

凡瑞克适用于治疗有WHOII级或III级症状的肺动脉高压患者（WHO组1），用以改善运动能力和延缓临床恶化。支持本品有效性的研究主要包括特发性或遗传性PAH(64％)或结缔组织病相关性PAH（32％）病因学特征的患者。

规格

（1）5mg；（2）10mg

用法用量

本品应由有治疗肺动脉高压丰富经验的医生决定是否开始本药治疗，并对经验的医生决定是否开始本药治疗，并对疗过程进行严格监测。 成人剂量 起始剂量为空腹或进餐后口服5mg每日1次；如果耐受则可考虑调整为10mg每日1次。 药片可在空腹或进餐后服用。不能对药片进行掰半、压碎、或咀嚼。没有在肺动脉高压患者中进行过高于10mg每日1次剂量的研究。在开始使用本药治疗前和治疗的过程中要进行肝功能的监测（见[注意事项]部分）。 育龄期女性 女性只有在妊娠测试阴性、以及使用2种合适的避孕方法进行避孕的情况下才能接受治疗，但如果患者已行输卵管结扎术或选择使用T型铜380AIUD或LNg20IUS进行避孕，则不需要采取另外的避孕措施。接受本药治疗的育龄期女性应该每月进行妊娠测试（见[禁忌]和[注意事项]部分）。 已存在肝脏损害 目前尚无关于已存在的肝损害对安立生坦药代动力学影响的研究。因为体内和体外证据都表明，安立生坦的清除很大程度上依赖肝脏代谢和胆汁排泄，因此肝脏损害预计会对安立生坦的药代动力学产生明显的影响。不建议中度或重度肝功能损害患者使用凡瑞克。目前没有关于凡瑞克在已有轻度肝功能损害的患者中应用的资料；然而，在此类患者中安立生坦的暴露量可能会升高。 肝转氨酶升高 其它内皮素受体拮抗剂（ERAs）与转氨酶（AST，ALT）升高、肝毒性和肝衰竭病例相关。对于开始服用凡瑞克后发生肝损伤的患者，应全面调查其肝损伤的诱因。如转氨酶升高>5xULN或转氨酶升高还伴随胆红素>2xULN，或伴有肝功能不全的症状或体征，并且可排除其他原因，则停用凡瑞克。 与环孢素A合用 与环孢素A合用时，凡瑞克的剂量应控制在5mg每日一次以内（见[药物相互作用]、[药代动力学]部分）。

不良反应

关键临床研究的经验 在480多名PAH患者中进行的临床研究试验评价了安立生坦的安全性。从临床试验数据的药物不良反应（ADRs）按系统器官分类和发生频率总结如下。发生频率已通过安慰剂矫正，定义为常见（＞1/100，＜1/10）和不常见（＞1/1000，＜1/100）。不良反应的发生频率是基于临床试验经验分类，并非一定能反映正常临床实践中的不良事件发生频率。 血液和淋巴系统异常 常见：贫血（血红蛋白和/或红细胞压积下降） 免疫系统异常 不常见：过敏（如血管性水肿、皮疹） 神经系统异常 常见：头痛 心脏异常 常见：心悸 血管功能异常 常见：潮红 呼吸系统、胸和纵隔异常 常见：鼻充血、鼻窦炎、鼻咽炎 在使用安立生坦治疗期间，鼻充血的发生率呈剂量相关性。 胃肠系统异常： 罕见：腹痛、便秘 全身性疾病和给药部位各种反应 ……..

禁忌

妊娠分级X 在妊娠妇女中应用凡瑞克可能会导致胎儿损害。安立生坦口服剂量分别在大鼠≥15mg/kg/day，以及在兔子≥7mg/kg/day时有致畸作用；目前没有关于更低剂量的研究。在两个种属动物中都可以观察到下颚、硬腭和软腭、以及心脏和大血管的畸形，以及胸腺和甲状腺的形成障碍。致畸性是内皮素受体拮抗剂的一类作用。目前没有关于在妊娠妇女中应用凡瑞克的数据。 凡瑞克禁用于确实或可能已经怀孕的妇女。如果在妊娠期间应用该药，或在应用该药的过程中怀孕，患者应该被告知可能会对胎儿产生的危害。 对于有生育能力的女性，在开始治疗前必须排除妊娠，并且在治疗过程中以及治疗后1个月内都应该使用两种合适的避孕方法进行避孕，但如果患者已行输卵管结扎术或选择使用T型铜380AIUD或LNg20IUS进行避孕，则不需要采取另外的避孕措施（见[禁忌]和[注意事项]部分)。并建议用药期间，每个月复查妊娠试验，直至停止治疗后4周。 特发性肺纤维化（IPF） 特发性肺纤维化（IPF）伴或不伴继发性肺动脉高压患者禁用安立生坦。 重度肝功能损害 对安立生坦、大豆或安立生坦片中任何一种辅料过敏者禁用。

注意事项

本品应由有治疗肺动脉高压丰富经验的医生决定是否开始本药治疗，并对治疗过程进行严格监测。处方本品之前应当阅读本品的医学信息手册，并告知患者服用本品的注意事项。开始本品治疗之前，患者应当先阅读本品的医学信息手册（给患者部分）。 尚未在足够数量的患者中进行研究以权衡本品治疗WHOI级肺动脉高压的获益和风险。尚未在WHOIV级肺动脉高压患者中确定本品作为单药治疗的疗效。 育龄妇女：在开始治疗前必须排除妊娠。首次使用本品治疗前以及治疗期间每月进行妊娠检测。在发药前确认是否完成了妊娠检测。如在服用本品期间或停药后30天内怀孕，与处方医师联系。 潜在的肝脏损害 应用内皮素受体拮抗剂（ERAs）可见肝酶升高。因此在开始凡瑞克治疗前应监测肝功能。如果转氨酶（谷丙转氨酶，ALT或谷草转氨酶，AST）大于正常值上限的3倍，则不推荐使用凡瑞克。 另外推荐每月进行肝功能监测。如果患者出现临床显著的转氨酶升高或者出现转氨酶升高并伴随其他肝损伤的体征或症状（如黄疸），则应立刻停止凡瑞克治疗。 如果患者无肝损伤或黄疸症状，在肝酶异常消退之后，可考虑重新使用凡瑞克。 已知肺动脉高压(PAH)患者会发生肝损伤和自身免疫性肝炎，特发性肺动脉高压（IPAH）患者经常产生自身抗体。已报告多例使用凡瑞克时发生了自身免疫性肝炎（包括可能的基础自身免疫性肝炎加重）和肝损伤，尚不清楚凡瑞克在这些事件中的作用。 因此，当单独使用凡瑞克或与其他已知与肝损伤有关的药品合用时，应监测肝损伤的症状并慎重使用，因为尚不清楚凡瑞克与这些药物是否有叠加效应。肺动脉高压(PAH)患者在开始凡瑞克治疗前和治疗过程中，应优化其自身免疫性肝炎的管理。如果患者出现肝炎体征或症状，或者已有自身免疫性肝炎恶化，应停用凡瑞克。 血液学改变 在应用内皮素受体拮抗剂（包括凡瑞克）后曾观察到血红蛋白浓度及红细胞压积下降，也有一些导致贫血，有时需要输血的情况出现。这些指标的下降出现在开始凡瑞克治疗后的前几周，之后则保持稳定。在为期12周的安慰剂对照研究中，接受凡瑞克治疗的患者在治疗结束时的血红蛋白与基线时相比平均下降0.8g/dL。在3期关键临床研究的长期开放延长研究，为期4年凡瑞克治疗期间，血红蛋白浓度与基线时相比平均下降0.9~1.2g/dL。 有7％接受凡瑞克治疗的患者（其中10％的患者每日剂量为10mg）出现血红蛋白明显下降（与基线相比降低幅度>15％，并且绝对值低于正常值低限），而与之相比安慰剂组仅有4％的患者发生此类情况。目前尚不清楚导致血红蛋白下降的原因，但它似乎不是由于出血或溶血所致。 应在开始凡瑞克治疗前、开始治疗后第1个月、以及随后定期检测血红蛋白。 如果患者伴有临床意义的贫血，则不推荐使用凡瑞克治疗。如果患者在治疗过程中出现有临床意义的贫血、并且排除了其它诱因，则应考虑停止凡瑞克治疗。 液体潴留 外周性水肿是内皮素受体拮抗剂类药物的一种已知效应，同时它也是肺动脉高压和肺动脉高压恶化的临床结果。在安慰剂对照研究中，与安慰剂组相比，接受5或10mg凡瑞克治疗的患者外周性水肿的发生率更高（见[不良反应]部分）。大部分水肿的严重性为轻至中度，且在老年患者中的发生率和严重度更高。 此外，目前已有关于肺动脉高压患者在使用凡瑞克治疗后的几周内发生液体潴留的上市后报告。患者需要使用利尿剂、限制液体摄入，或者，在某些情况下还因为心功能衰竭失代偿而需要住院治疗。如果患者之前出现过体液超负荷，则应在使用凡瑞克之前进行适当的临床处理。 如果有临床意义的液体潴留进一步发展（伴或不伴体重增加），应该开展进一步的评估以明确病因（如凡瑞克或潜在心衰），在必要的时候进行特殊治疗或中断凡瑞克治疗。 精子计数下降 为期6个月的另一种内皮素受体拮抗剂（波生坦）研究评估了药物对睾丸功能的影响，受试者为25名患有WHO功能Ⅲ级和Ⅳ级肺动脉高压并且基线精子计数正常的男性患者。使用波生坦治疗3或6个月后，有25％的患者精子计数下降了至少50％。其中一名患者在3个月时发生了明显的精子减少，并且在随后6周的2次随访中所检测的精子计数仍然很低。停止波生坦治疗后两个月，精子计数恢复到基线水平。在22名完成6个月治疗的患者中，精子计数维持在正常范围内，并且没有观察到精子形态、精子活动力、或者激素水平的变化。根据这些关于内皮素受体拮抗剂的发现和临床前数据（见[药理毒理]部分），不能排除如凡瑞克类的内皮素受体拮抗剂会对精子发生产生不良效应。 肺静脉闭塞性疾病 如果患者在接受血管扩张药（如内皮素受体拮抗剂）治疗的初始阶段出现急性肺水肿，则应考虑肺静脉闭塞性疾病的可能性，如确诊，应停用本品。 辅料： 安立生坦片含有一水乳糖，有罕见的半乳糖耐受遗传问题，乳糖酵素缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障碍的患者不要服用此药；安立生坦片含有阿洛拉红铝色淀（E129），其可能导致过敏反应。

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠患者 妊娠分类X（见[禁忌]部分）。 哺乳母亲 目前还不清楚安立生坦是否会随着乳汁进行分泌。不推荐在服用安立生坦的时候进行母乳喂养。一项在大鼠中开展的临床前期研究显示，从妊娠晚期至断奶给母鼠喂食安立生坦会导致新生小鼠生存率下降（中至高剂量），并且会影响小鼠睾丸的大小和成熟度（高剂量）。所检测出的剂量分别为人类最大口服剂量（10mg）的17、51和170倍（分别为低、中、高剂量），单位为mg/mm2。

儿童用药

目前尚无关于本药在儿科患者中应用的安全性和有效性数据。

老年用药

在两项关于本药的安慰剂对照临床研究中，有21％的患者≥65岁，而有5％的患者≥75岁。老年患者（≥65岁）接受本药治疗后在步行距离方面的改善程度要差于较年轻的患者，但对此类亚组分析的结果必需进行谨慎的解释。与较年轻的患者相比，外周性水肿在老年患者中更为常见。

药物相互作用

体外研究 用人类肝脏组织进行的研究表明，安立生坦由CYP3A、CYP2C19、5-二磷酸葡萄糖基转移酶（UGTs）、1A9S、2B7S以及1A3S进行代谢。体外实验提示，安立生坦是器官阴离子转运蛋白（OATP）的底物，同时也是P-gp的底物（而非抑制剂）。 体内研究 安立生坦与下述药物联合应用不会导致有临床意义的安立生坦暴露量改变： ·酮康唑 ·奥美拉唑 ·昔多芬 ·他达拉非 联合应用安立生坦不会导致下述药物暴露量的改变： ·华法令 ·地高辛 ·昔多芬 ·他达拉非 ·乙炔雌二醇/炔诺酮 一项在健康受试者中进行的临床试验显示，10mg安立生坦稳态剂量不会对复合口服避孕药（Ortho-Novum1/35）中乙炔雌二醇或炔诺酮成分的单剂药代动力学产生显著影响。根据此项药代动力学研究，安立生坦预计不会对雌激素或黄体酮类避孕药的暴露产生影响。 与环孢素A（P-gp和OATP的抑制剂）合用后，安立生坦在健康志愿者中的稳态血药浓度提高2倍。因此，如果与环孢素A合用，安立生坦的给药剂量应控制在5mg每天一次以内（见[用法用量]部分）。未观察到安立生坦对环孢素A的暴露量产生有临床意义的影响（见[药代动力学]部分）。 健康志愿者首次合并使用安立生坦和利福平（OATP的抑制剂、CYP3A和2C19的强诱导剂，P-gp和……

药物过量

目前没有关于凡瑞克超量给药的经验。健康志愿者中应用的凡瑞克最高单剂量为100mg，而肺动脉高压患者中为10mg每日一次。在健康志愿者中，50mg和100mg单剂量（最大推荐剂量的5至10倍）会伴随出现头痛、面部发红、眩晕、恶心、和鼻充血。严重超剂量可能会导致需要治疗干预的低血压。

临床试验

肺动脉高压 两项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究在393名肺动脉高压（WHO组1）患者中开展。除了凡瑞克的剂量和研究中心的地理区域之外，两项研究的设计是相同的。ARIES-1研究将每日一次5mg和10mg凡瑞克与安慰剂进行比较，而ARIES-2研究则将每日一次2.5mg和5mg凡瑞克与安慰剂进行比较。在两项研究中，都是在目前治疗（可以包括抗凝剂、利尿剂、钙通道阻滞剂、或地高辛，但不包括依前列醇、曲罗尼尔、伊洛前列素、波生坦、或西地那非）的基础上添加凡瑞克或安慰剂。研究的主要终点事件是6分钟步行距离。此外，也对临床恶化、WHO功能分级、呼吸困难、和SF-36健康调查进行评估。 受试者中有特发性肺动脉高压患者（64％），或肺动脉高压合并结缔组织病（32％）、HIV感染（3％）、或使用anorexigen（1％）。其中没有肺动脉高压合并先天性心脏疾病的患者。 患者在基线时都有WHO功能I级（2％）、II级（38％）、III级（55％）、或IV级（5％）症状。患者平均年龄为50岁，其中79％患者为女性，而77％患者为高加索人种。 次极量运动耐量 ARIES-1和ARIES-2研究在第12周时的6分钟步行距离结果分别在表2和图2中显示。 平均值±标准差 在第12周时凡瑞克和安慰剂相比较（经过特发性肺动脉高压和非特发性肺动脉高压分层）的Wikoxon秩和检验的P值。 安慰剂组和凡瑞克组与基线相比6分钟步行距离变化的平均值。 数值以平均值±平均值的标准误来表示。 在所有研究中，接受凡瑞克治疗的所有剂量组在6分钟步行距离方面都有明显的改善，而且改善的程度随剂量而增加。在接受凡瑞克治疗4周后可以观察到6分钟步行距离的增加，在治疗12周后可观察到剂量-反应效应。接受凡瑞克治疗后在步行距离改善程度方面，老年患者（年龄≥65岁）要小于年轻患者，而继发性肺动脉高压患者要小于特发性肺动脉高压患者。对这些亚组分析结果进行解释时必须要谨慎。 凡瑞克在药物谷浓度水平对步行距离的影响目前还不清楚。因为在临床实验中仅对每日一次给药方式进行了研究，所以多次给药方案的安全性和有效性目前仍不清楚。如果一名患者的运动能力不能持续一整天，则可以考虑其它已经有研究支持的可以每日多次给药的肺动脉高压治疗方案。 临床恶化 发展至肺动脉高压临床恶化的时间被定义为第一次出现死亡、肺移植、因肺动脉高压住院、房间膈造口术、因为增加了其它治疗药物而退出研究、或者因为提前退出而退出研究。提前退出的定义为符合以下标准的两条或以上：6分钟步行距离下降20％；WHO功能分级上升；右心衰恶化；迅速发展的心脏、肝脏或肾脏功能衰竭；或难治性收缩性低血压。以下所示的为在本药临床试验12周治疗期内所发生的临床恶化事件。 目标治疗人群 注意：患者可能会有一种以上导致临床恶化的原因。 名义上的P值 与安慰剂相比，接受凡瑞克治疗的患者疾病发展至临床恶化的时间会明显延迟。在老年人亚组中的结果也同样有利。 ……..

药理毒理

药理作用 内皮素-1（ET-1）是一种有效的自分泌和旁分泌肽。两种受体亚型（ETA和ETB）共同调节ET-1在血管平滑肌和内皮细胞中的作用。ETA的主要作用是血管收缩和细胞增殖，而ETB的主要作用是血管舒张、抑制增殖、以及清除ET-1。 在患有肺动脉高压的患者中，血浆ET-1的浓度增高了10倍，并且与右心房平均压力的增加和疾病的严重程度相关。肺动脉高压患者肺组织中ET-1和ET-1mRNA浓度增加9倍，主要集中在肺动脉内皮细胞。这些发现提示了ET-1可能在肺动脉高压的发病和发展中起了重要的作用。 安立生坦是一种与ETA高度结合（Ki=0.011nM）的受体拮抗剂，与ETB相比对，ETA有高选择性（>4000倍），有关对ETA高选择性的临床影响还是未知。 药效学-心脏电生理：在一项随机、阳性和安慰剂对照、平行组研究中，健康受试者被分为三组，第一组先服用本药10mg每日1次，然后增至每日1次服用40mg；第二组先服用安慰剂，然后改为每日1次服用400mg莫西沙星；第三组仅服用安慰剂。本药10mg每日1次对QTc间期没有明显影响。40mg剂量本药则会延长平均QTc，Tmax为5ms，95％可信区间上限为9ms。对于那些每日服用5-10mg本药、并且没有同时使用代谢抑制剂的患者，预计不会出现明显的QTc延长。 毒理研究 遗传毒性： 安立生坦人淋巴细胞染色体畸变试验结果阳性，Ames试验、大鼠体内微核试验（DNA合成检测法）结果均为阴性。 生殖毒性： 啮齿类动物长期给予内皮素受体拮抗剂可能会导致睾丸小管萎缩和生育力受损。 大鼠经口给予安立生坦≥10mg/kg/天[人最大推荐剂量（MRHD）的8倍）两年，可见睾丸小管变性；小鼠经口给予安立生坦≥50mg/kg/天（MRHD的28倍）两年，可见睾丸损害发病率升高。在生育力试验中，雄性大鼠经口给予安立生坦≥50mg/kg/天（MRHD的236倍），可见对精子计数、精子形态、交配能力和生育力的影响；安立生坦>10mg/kg/天时，未见对生育力明显影响，可见对精子的影响以及睾丸组织病理改变。 大鼠围产期经口给予安立生坦可导致新生鼠生存率下降（中高剂量），并且影响新生鼠睾丸的大小和成熟度（高剂量），按照体表面积推算，低、中、高剂量分别为临床最大口服剂量（10mg）的17、51和170倍。 致癌性： 为期达两年的经口给药致癌性试验，大鼠给药初始剂量为10、30和60mg/kg/天，按照体表面积推算，为MRHD的8-48倍；小鼠给药初始剂量为50、150、和250mg/kg/天，为MRHD的28-140倍。在大鼠，因其对生存率的影响，中高剂量在第51周时分别将剂量降为20和40mg/kg/天，高剂量组雄性和雌性分别在第69和第93周时停药。雄性大鼠中剂量组皮肤/皮下良性基底细胞瘤和基底细胞癌的合并发生率（高剂量组不纳入分析）、高剂量组雄性动物乳腺纤维腺瘤发生率升高。在小鼠，高剂量组在第39周时剂量降至150mg/kg/天，并在第96周（雄性）或第76周（雌性）时停药。小鼠各给药组未见与给药相关的肿瘤发生率增加。

药代动力学

药物代谢动力学 安立生坦（S-安立生坦）在健康受试者中的药代动力学是与剂量成比例的。目前对安立生坦的绝对生物利用度尚不清楚。安立生坦的吸收很迅速，在健康受试者和肺动脉高压患者中的峰浓度都出现在口服后2小时左右。进食不会影响药物的生物利用度。体外研究表明，安立生坦是P-gp的底物。安立生坦与血浆蛋白的结合非常紧密（99％）。安立生坦的清除主要通过非肾脏途径，但代谢和胆道清除的相对贡献目前还不是十分明确。在血浆中，4-羟甲基安立生坦的AUC约占母体AUC的4％。在体内S-安立生坦向R-安立生坦的转化是微不足道的。安立生坦在健康受试者和肺动脉高压患者的平均口服清除率分别为38mL/min和19mL/min。虽然安立生坦的终末半衰期为15小时，但稳态时安立生坦的平均谷浓度约为平均峰浓度的15％，而在长期每日给药后的累积因子约为1.2，这提示了安立生坦的有效半衰期约为9小时。 体外数据表明浓度不超过300μM的安立生坦不会显著抑制UGT1A1、UGT1A6、UGT1A9、UGT2B7和细胞色素P450酶1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4的活性。此外，体外研究还表明浓度不超过100μM的安立生坦不会抑制P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌受体蛋白（BCRP）、多药耐药蛋白同工型-2(MRP2)或胆盐输出泵（BSEP），另外还显示安立生坦对OATP1B3和牛磺胆酸钠共转运体（NTCP）有弱体外抑制作用，IC50值分别为47μM、45μM和100μM。而且，安立生坦不会诱导MRP2、P-gp和BESP。根据体外研究数据，预期临床相关浓度的安立生坦对通过BSEP、BCRP、P-gp、MRP2、OATP1B1/3或NTCP的体外转运几乎无影响。 在健康受试者中研究了环孢素A重复给药（100–150mg每日两次）对安立生坦稳态药代动力学（5mg每日一次）的影响，和安立生坦重复给药（5mg每日一次）对环孢素A稳态药代动力学（100–150mg每日两次）的影响。安立生坦的Cmax和AUC(0–τ)在多次给予环孢素A后均增加（分别为48％和121％）。基于这些变化，当环孢素A与安立生坦合用时，安立生坦的给药剂量应控制在5mg每日一次以内（见[用法用量]部分）。但是，重复给予安立生坦对环孢素A的暴露没有临床相关影响，因此合用时环孢素A的剂量无需调整。 在健康受试者中研究了利福平（600mg每日一次）急性和重复给药对安立生坦（10mg每日一次）稳态药代动力学的影响。在利福平初始给药阶段，安立生坦的AUC(0–τ)出现一过性升高（第一次和第二次给予利福平后分别增加87％和79％）。但是，利福平给药7天后对安立生坦的暴露就不再有任何临床相关影响。因此安立生坦与利福平合用时无需调整剂量。 特殊人群 肾功能损害 肾功能损害对安立生坦药代动力学的影响：已经应用人群药代动力学方法在肌酐清除率介于20到150mL/min的肺动脉高压患者中进行了验证。轻到中度肾功能损害对安立生坦的暴露不会产生明显的影响。因此，在轻到中度肾功能受损的患者中无需进行凡瑞克剂量调整。目前尚无安立生坦在重度肾功能受损患者中应用的数据，重度肾功能受损患者（肌酐清除率<30mL/min）应慎用本品。 目前尚无关于血液透析对安立生坦分布的研究。 肝脏损害 目前尚无关于已存在的肝损害对安立生坦药代动力学影响的研究。因为体内和体外证据都表明，安立生坦的清除很大程度上依赖肝脏代谢和胆汁排泄，因此肝脏损害预计会对安立生坦的药代动力学产生明显的影响。不建议中度或重度肝功能损害患者使用凡瑞克。目前没有关于凡瑞克在已有轻度肝功能损害的患者中应用的资料；然而，在此类患者中安立生坦的暴露量可能会升高。 肝转氨酶升高 其它内皮素受体拮抗剂（ERAs）与转氨酶（AST，ALT）升高、肝毒性和肝衰竭病例相关。对于开始服用凡瑞克后发生肝损伤的患者，应全面调查其肝损伤的诱因。如转氨酶升高>5xULN或转氨酶升高还伴随胆红素>2xULN，或伴有肝功能不全的症状或体征，并且可排除其他原因，则停用凡瑞克。 基于采用临床试验中接受安立生坦治疗患者数据而建立的最终群体药代动力学模型，通过评价总胆红素可以发现安立生坦CL/F和肝功能之间有显著关系。但是，总胆红素的改变量却相对较小。

贮藏

遮光，密封保存。

包装

包装材料和容器：铝塑泡罩 包装规格：10片，30片/盒

有效期

24个月。

执行标准

进口药品注册标准：JX20090317

批准文号

进口药品注册证号： 5mgH20160365 10mgH20160364

生产企业

企业名称：PATHEONINC.
生产地址：2100SyntexCourtMississauga,OntarioCanadaL5N7K9