药品名称: 苏泰达
通  用  名: 索凡替尼胶囊
医保类型: 医保乙类
规       格: 50mg*42粒
生产企业: 和记黄埔医药(苏州)有限公司
价       格: 1860.00元/盒
会  员  价: 1850.00元/盒
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索凡替尼(商品名:苏泰达®)是由和黄医药自主研发的口服酪氨酸激酶抑制剂,具有抗血管生成和免疫调节双重活性,主要用于治疗神经内分泌瘤(NETs)。以下是其临床疗效的详细分析: 1. 非胰腺神经内分泌瘤(epNET)的疗效 SANET-ep III期研究:索凡替尼在治疗晚期非胰腺神经内分泌瘤的关键性III期临床试验中表现出显著疗效。研究结果显示: 中位无进展生存期(PFS):索凡替尼组为9.2个月,安慰剂组为3.8个月,疾病进展或死亡风险降低67%(HR 0.334;95% CI 0.223–0.499;p <0.0001) 。 客观缓解率(ORR):索凡替尼组显著优于安慰剂组,具体数据未完全披露,但研究达到主要终点并提前终止,显示其高效性 。 安全性:常见3级及以上不良事件包括高血压(36%)、蛋白尿(19%)和贫血(5%),整体安全性可控 。 2. 胰腺神经内分泌瘤(pNET)的疗效 SANET-p III期研究:索凡替尼在胰腺神经内分泌瘤患者中也显示出显著临床获益: 中位PFS:研究者评估为10.9个月(vs 安慰剂组3.7个月,HR 0.491;p=0.0011),独立影像评估为13.9个月(vs 4.6个月,HR 0.339;p <0.0001) 。 ORR:索凡替尼组为19.2%,安慰剂组仅1.9% 。 疾病控制率(DCR):索凡替尼组达80.8%,安慰剂组为66.0% 。 3. 其他适应症探索 小细胞肺癌(SCLC):一项IIa期研究显示,索凡替尼联合PD-1/PD-L1抗体作为维持治疗,12个月和18个月的总生存率(OS)均为57.1%,显示出潜在生存获益 。 胆道癌:正在进行IIb/III期研究,评估索凡替尼对比卡培他滨的疗效(NCT03873532) 。 4. 作用机制优势 索凡替尼通过抑制VEGFR、FGFR(抗血管生成)和CSF-1R(免疫调节)发挥双重抗肿瘤作用,使其在联合免疫治疗(如PD-1抑制剂)中具有潜在协同效应 。 总结 索凡替尼在神经内分泌瘤(包括非胰腺和胰腺来源)中展现出显著的PFS延长和较高的疾病控制率,安全性可控。其独特的双重作用机制使其在联合治疗领域具有广阔前景,目前多项临床试验正在探索其在其他实体瘤(如胆道癌、肺癌)中的应用

【医保类型】医保乙类
【药品名称】
通用名称:索凡替尼胶囊
商品名称:苏泰达®/SULANDA®
英文名称:Surufatinib Capsules
汉语拼音:Suofantini Jiaonang

【成份】
本品活性成份为索凡替尼
化学名称:N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-[3-({4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]嘧啶-2-基}氨基)苯基] 甲磺酰胺
化学结构式:分子式:C24H28N6O3S分子量:480.59

【性状】
本品内容物为类白色粉末。

【适应症】
本品单药适用于无法手术切除的局部晚期或转移性、进展期非功能性、分化良好(G1、G2)的非胰腺来源的神经内分泌瘤。

【规格】
50 mg。

【用法用量】
本品应在有肿瘤治疗经验的医生指导下使用。推荐剂量和服用方法每次300 mg(6粒),每日1次;连续服药(每4周为一个治疗周期)。本品可随低脂餐(500千卡,约20%脂肪)同服或空腹口服,需整粒吞服。建议每日同一时段服药,如果服药后患者呕吐,无需补服;漏服剂量,不应在次日加服,应按常规服用下一次处方剂量。治疗时间按治疗周期持续服药,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。剂量调整在用药过程中医生应密切监测患者,根据患者个体的安全性和耐受性调整用药,包括暂停用药、降低剂量或永久停用本品。剂量调整应遵循“先暂停用药再下调剂量”的原则。暂停用药后,如4周内不良反应恢复至≤1级,建议在医生指导下调整剂量:第一次剂量调整至每日250 mg(5粒);第二次剂量调整至每日200 mg(4粒);若仍不耐受,则可以考虑200 mg每日一次服药3周停药1周或永久停药。剂量调整基本原则见表1;针对蛋白尿的剂量调整原则见表2;针对肝功能异常的剂量调整原则见表3。表1剂量调整基本原则不良反应剂量调整方案•≥3级的出血;• 任何胃肠道穿孔;• 肾病综合征或高血压危象;• 动脉血栓。永久停药。• 其他3级或4级不良反应。暂停用药;4周内恢复至≤1级的,需降低一个剂量水平或根据医生判断考虑永久停药。•2级任何部位的出血;•2倍正常值上限或基线值<血肌酐≤3倍正常值上限或基线值。暂停用药;4周内恢复至≤1级的,需降低一个剂量水平。备注:不良反应的严重程度采用美国国立癌症研究所(NCI)常见不良反应事件评价标准(CTCAE)4.03版进行分级。表2发生蛋白尿的剂量调整原则不良反应剂量调整方案24小时尿蛋白定量检测≥2.0g第一次出现暂停用药;4周内恢复至≤1级的,需降低一个剂量水平到250 mg。第二次出现暂停用药;4周内恢复至≤1级的,需降低一个剂量水平到200 mg。第三次出现暂停用药;4周内恢复至≤1级的,需降低一个剂量水平到200 mg,服用3周停药1周。或根据医生判断考虑永久停药。表3肝功能异常的剂量调整原则不良反应剂量调整方案3倍正常值上限≤转氨酶<5倍正常值上限,且胆红素<2倍正常值上限暂停用药;4周内恢复至≤1级或用药前水平的,维持原剂量治疗。3倍正常值上限≤转氨酶<5倍正常值上限,且胆红素≥2倍正常值上限建议永久停药或根据医生的评估决定。5倍正常值上限≤转氨酶<20倍正常值上限,且胆红素<2倍正常值上限暂停用药,积极保肝治疗并密切监测肝功能,4周内能恢复至≤1级或用药前水平,需降低一个剂量水平。5倍正常值上限≤转氨酶<20倍正常值上限,且胆红素≥2倍正常值上限建议永久停药或根据医生的评估决定。转氨酶≥20倍正常值上限建议永久停药或根据医生的评估决定。特殊患者人群肝功能不全患者目前尚无本品对肝功能不全患者影响的相关数据,轻中度肝功能不全患者须在医生指导下慎用本品并严密监测肝功能,重度肝功能不全患者禁用。肾功能不全患者目前尚无本品对肾功能不全患者影响的相关数据,轻度肾功能不全患者无需调整起始剂量,中重度肾功能不全患者须在医生指导下慎用本品。

【不良反应】
本说明书描述了在临床研究中观察到的判断为可能由索凡替尼引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床研究是在各种不同条件下进行的,在一个临床研究中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接比较,也可能不能反映临床实践中的实际发生率。索凡替尼的安全性数据来自6项临床研究,总计407例晚期肿瘤患者接受推荐起始剂量为每次300 mg,每日1次,连续服药的用药方案;其中129例患者来自一项随机双盲安慰剂对照SANET-ep研究。在407例患者中,140(34.4%)例患者因不良反应暂停治疗,导致暂停治疗的不良反应(≥2%)为蛋白尿(12.0%)、高血压(4.7%)、血胆红素升高(4.2%)、腹痛(3.7%)、出血(实验室检查异常除外)(3.7%)、恶心/呕吐(2.7%)、腹泻(2.5%)、外周水肿(2.0%);118(29.0%)例患者因不良反应减量,导致减量的不良反应(≥2%)为蛋白尿(15.0%)和高血压(6.1%);52(12.8%)例患者因不良反应永久停药,导致永久停药的不良反应(≥2%)为蛋白尿(3.2%)、血胆红素升高(2.2%)、出血(实验室检查异常除外)(2.2%)和天门冬氨酸氨基转移酶升高(2.0%)。最常见的(≥20%)不良反应包括:蛋白尿(71.3%)、高血压(58.0%)、血胆红素升高(55.5%)、腹 泻(44.0%)、血白蛋白降低(42.0%)、血甘油三酯升高(38.3%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(36.6%)、血促甲状腺激素升高(29.0%)、腹 痛(26.5%)、疲乏 / 乏力(26.3%)、血尿酸升高(26.3%)、丙氨酸氨基转移酶升高(25.1%)、出血(实验室检查异常除外)(24.8%)、骨骼肌肉疼痛(24.8%)、恶 心 / 呕 吐(23.1%)、潜血阳性(23.1%)、外周水肿(23.1%)、贫血(22.6%)、血钙降低(21.1%)、白细胞计数降低(21.1%)和心电图T波及ST-T改变(20.1%)。发生率≥2%的3级及以上不良反应包括:高血压(29.5%)、蛋白尿(15.2%)、血胆红素升高(8.6%)、贫 血(6.9%)、血尿酸升高(5.4%)、血甘油三酯升高(4.7%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(4.2%)、出血(实验室检查异常除外)(3.4%)、腹泻(3.2%)、血 钾 降 低(3.2%)、丙氨酸氨基转移酶升高(2.7%)、白细胞计数降低(2.5%)、血钠降低(2.2%)和血磷降低(2.0%)。发生率≥5%的所有级别不良反应或发生率≥2%的3级及以上不良反应见表4。表4在索凡替尼起始剂量为300 mg的患者中的常见不良反应不良反应索凡替尼(N = 407)n(%)所有级别3级及以上胃肠系统疾病腹泻179 (44.0)13 (3.2)腹痛1108 (26.5)5 (1.2)恶心/呕吐94 (23.1)4 (1.0)腹胀57 (14.0)1 (0.2)便秘47 (11.5)1 (0.2)肾脏及泌尿系统疾病蛋白尿2290 (71.3)62 (15.2)血管与淋巴管类疾病高血压3236 (58.0)120 (29.5)出血(实验室检查异常除外)4101 (24.8)14 (3.4)全身性疾病及给药部位各种反应疲乏/乏力107 (26.3)5 (1.2)外周水肿594 (23.1)7 (1.7)胸痛23 (5.7)0各种肌肉骨骼及结缔组织疾病骨骼肌肉疼痛6101 (24.8)4 (1.0)血液及淋巴系统疾病贫血792 (22.6)28 (6.9)内分泌系统疾病甲状腺功能减退症878 (19.2)0心脏器官疾病窦性心动过缓25 (6.1)0各类检查血胆红素升高9226 (55.5)35 (8.6)血白蛋白降低10171 (42.0)0血甘油三酯升高11156 (38.3)19 (4.7)天门冬氨酸氨基转移酶升高149 (36.6)17 (4.2)血促甲状腺激素升高118 (29.0)0血尿酸升高12107 (26.3)22 (5.4)丙氨酸氨基转移酶升高102 (25.1)11 (2.7)潜血阳性94 (23.1)0血钙降低1386 (21.1)6 (1.5)白细胞计数降低1486 (21.1)10 (2.5)心电图T波及ST-T改变1582 (20.1)0血小板计数降低1678 (19.2)5 (1.2)血钾降低1764 (15.7)13 (3.2)尿中带血1857 (14.0)0血肌酐升高53 (13.0)1 (0.2)血糖升高1946 (11.3)2 (0.5)体重降低45 (11.1)1 (0.2)血钠降低2044 (10.8)9 (2.2)血磷降低2121 (5.2)8 (2.0)血糖降低2221 (5.2)3 (0.7)备注:本说明书在确定不良反应的发生率时采用的是报告的所有不良事件(无论相关性)的发生率。1.腹痛包括:腹痛、上腹痛、下腹痛、胃肠痛2.蛋白尿包括:蛋白尿、尿蛋白检出、尿蛋白3.高血压包括:高血压、血压升高、高血压急症4.出血包括:血尿症、牙龈出血、便血、鼻衄、咯血、上消化道出血、阴道出血、胃肠出血、大脑出血、喉部出血、月经过多、小脑出血、结膜出血、弥漫性血管内凝血、胃出血、出血性胃炎、血肿、出血性疾病、痔疮出血、血胸、肝出血、腹内出血、大肠出血、下消化道出血、黑粪症、子宫出血、口腔出血、紫癜、视网膜出血、外伤性血肿5.外周水肿包括:外周水肿、面部水肿、眼睑水肿、水肿、全身水肿、局部水肿、面肿、眼部水肿6.骨骼肌肉疼痛包括:背痛、肢体疼痛、骨骼肌肉疼痛、肌痛、骨骼肌肉胸痛、颈痛、非心源性胸痛7.贫血包括:贫血、血红蛋白降低、红细胞计数降低、缺铁性贫血、低色素性贫血、网织红细胞计数降低8.甲状腺功能减退症包括:甲状腺功能减退症、游离甲状腺素降低、游离三碘甲状腺原氨酸降低、三碘甲状腺原氨酸降低、甲状腺素降低9.血胆红素升高包括:血胆红素升高、高胆红素血症、结合胆红素升高、血非结合胆红素升高10.血白蛋白降低包括:血白蛋白降低、低白蛋白血症、低蛋白血症11.血甘油三酯升高包括:血甘油三酯升高、高甘油三酯血症12.血尿酸升高包括:高尿酸血症、血尿酸升高13.血钙降低包括:血钙降低、低钙血症14.白细胞计数降低包括:白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、中性粒细胞减少症、白细胞减少症、淋巴细胞计数降低15.心电图T波及ST-T改变包括:心电图T波异常、心电图ST-T段变化、心电图ST-T段异常16.血小板计数降低包括:血小板计数降低、血小板减少症17.血钾降低包括:血钾降低、低钾血症18.尿中带血包括:尿中带血、尿红细胞阳性、尿红细胞19.血糖升高包括:血糖升高、高糖血症20.血钠降低包括:血钠降低、低钠血症21.血磷降低包括:血磷异常、低磷血症22.血糖降低包括:血糖降低、低糖血症重要不良反应肝脏功能异常在407例接受索凡替尼起始剂量为300 mg的患者中,肝脏功能异常主要表现为血胆红素升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高及丙氨酸氨基转移酶升高,多为1~2级,见表4;≥3级事件的发生率为13.3%,因肝脏功能异常而永久停药的发生率为3.4%,因肝脏功能异常而暂停用药的发生率为5.9%,因肝脏功能异常而减量用药的发生率为2.9%。有1例(0.2%)因肝损伤死亡。出血在407例接受索凡替尼起始剂量为300 mg的患者中,出血主要表现为血尿、牙龈出血及便血,多为1~2级,见表4;≥3级事件的发生率为3.4%,主要为消化道出血(1.5%)和脑出血(0.5%);因出血而永久停药的发生率为2.2%,因出血而暂停用药的发生率为3.9%,因出血而减量用药的发生率为2.0%。有2例(0.5%)患者因出血死亡,分别为大脑出血和弥漫性血管内凝血(各1例)。高血压在407例接受索凡替尼起始剂量为300 mg的患者中,高血压多为1~2级,常在服药后2周出现,见表4;≥3级事件的发生率为29.5%,有1例(0.2%)高血压急症,因高血压而永久停药的发生率为1.0%,因高血压而暂停用药的发生率为4.7%,因高血压而减量用药的发生率为6.1%。蛋白尿在407例接受索凡替尼起始剂量为300 mg的患者中,蛋白尿多为1~2级,常在服药后4周出现,见表4;≥3级事件的发生率为15.2%,因蛋白尿而永久停药的发生率为3.2%,因蛋白尿而暂停用药的发生率为12.0%,因蛋白尿而减量用药的发生率为15.0%。

【禁忌】
对本品任何成分过敏者禁用。严重活动性出血、活动性消化道溃疡、未愈合的胃肠穿孔或消化道瘘患者禁用。重度肝功能不全患者禁用。妊娠、哺乳期妇女禁用。

【注意事项】
肝脏功能异常临床研究中观察到本品可能引起血胆红素升高、转氨酶升高及肝脏功能异常,并有肝损伤死亡病例。(见【不良反应】)在本品用药前需检测肝功能(转氨酶和胆红素),治疗的前两个月建议每两周监测肝功能,之后每月或根据临床需要监测肝功能。当患者在用药期间出现转氨酶升高或胆红素升高或其它肝损伤的临床表现时,应及时暂停、减量或停用本品,积极实施保肝处理并提高肝功能监测频率至每周一次或两次,直至转氨酶和 / 或胆红素恢复到≤1级或用药前水平(见【用法用量】)。索凡替尼胶囊说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用核准日期:2020年12月29日因本品尚无肝功能不全患者的临床数据,轻中度肝功能不全患者须在医生指导下慎用本品并严密监测肝功能,重度肝功能不全患者禁用。出血临床研究中观察到本品可导致出血或增加出血的风险,有出血导致死亡病例。(见【不良反应】)服用本品的患者应关注用药后的出血症状和体征,包括体表出血点、淤血,口腔牙龈等部位出血以及咯血等,将出血情况及变化及时报告医生。临床医生用药时应密切关注患者出血风险,定期监测患者的血常规和凝血指标,尤其对在治疗期间需服用抗血小板、抗凝、抗血栓及其他可能增加出血风险药物的患者,需增加血小板及凝血指标的监测频率。一旦患者出现需要紧急医学干预或≥3级的出血,应立即停用本品并及时就医。(见【用法用量】)高血压临床研究中观察到本品可导致高血压,有高血压危象的病例报告。(见【不良反应】)临床研究中,血压经过标准抗血压治疗通常可得到良好的控制。3级的高血压经过积极降血压处理或剂量调整后可恢复至≤1级或用药前水平。在本品用药前和用药期间需将患者血压控制至140/90 mmHg以内;治疗期间需常规监测血压,有临床症状时可增加血压测量频率,对于剂量暂停或减量后血压控制不佳者,建议就医调整降压药物或停止本品治疗,避免高血压危象。蛋白尿临床研究中观察到本品可增加蛋白尿的风险。(见【不良反应】)临床研究中,3级的蛋白尿经过剂量调整(见【用法用量】)及积极对症处理可恢复至1级或用药前水平。本品用药期间,患者需定期检查尿常规,必要时进行24小时尿蛋白定量检查。当本品用于肾功能不全患者时,应密切监测尿蛋白和肾功能。肾功能损伤临床研究中观察到本品可增加肾功能损伤(包括急性肾功能损伤、肾衰、肾病综合征等)的风险,尚无5级事件的病例报告。(见【不良反应】)在本品用药前需检测尿常规和肾功能(血肌酐和尿素氮 / 尿素),治疗期间需定期监测尿常规和肾功能。当患者在用药期间出现血肌酐升高2倍以上或尿量减少时,应及时暂停、减量或停用本品。(见【用法用量】)因本品尚无中重度肾功能不全患者的临床数据,中重度肾功能不全患者应慎用本品。动脉血栓 / 静脉血栓临床研究中观察到动脉血栓或静脉血栓事件的个例报告,各有1例患者报告≥3级事件。在本品治疗期间,需严密关注有动静脉血栓高风险因素(包括老龄、长期卧床、高血压、糖尿病、心肌缺血及梗死、脑缺血及梗死等)的患者,一旦检查发现动静脉血栓或出现动 / 静脉血栓或卒中症状需立即停用本品并即刻就医。可逆性后部脑病综合征临床研究中观察到可逆性后部脑病综合征(PRES)的单例病例报告。PRES的体征和症状包括癫痫发作、头痛、精神状态改变、视力障碍或皮质盲,伴随或不伴随高血压。PRES的诊断通常需要脑部磁共振成像(MRI)证实。对于疑似PRES的患者,应停用本品,对其他医学症状积极采取支持性医学措施。胃肠道穿孔胃肠道穿孔是消化道恶性肿瘤患者重要的并发症。在临床研究中观察到单例胃肠穿孔和腹膜炎的病例报告。在本品治疗期间,需严密关注存在胃肠道穿孔风险的患者,如疑似出现或已发生胃肠穿孔应立即停用本品,及时救治。突发的上腹部剧烈疼痛、呈持续性刀割样、烧灼样痛,并扩散到全腹等是消化道穿孔的常见症状,患者若出现上述症状,应立即停用本品并就医。对于存在未愈合的胃肠穿孔或消化道瘘的患者,须避免使用本品。伤口愈合延迟抗血管生成类药品可能抑制或妨碍伤口愈合,临床研究中观察到单例伤口愈合延迟的病例报告,建议对治疗期间需接受外科手术的患者暂停使用本品。在术后或创伤后,须经医生判断伤口完全愈合后方可恢复本品治疗。对驾驶和操纵机器的影响目前尚无关于本品对驾驶或操纵机器的能力影响的研究。如果患者在本品治疗期间出现影响其注意力和反应的症状,建议其在症状消除后再驾驶或操纵机器。

【孕妇及哺乳期妇女用药】
避孕必须告知育龄妇女本品可能伤害胎儿。育龄妇女服用本品前需做妊娠检查以排除妊娠。育龄妇女需在治疗期间和治疗后1个月内确保有效避孕。男性患者需在治疗期间和治疗后3个月内确保有效避孕。妊娠目前尚无本品对孕妇影响的临床研究。根据其作用机制,当孕妇服用本品时,可能导致对胎儿的伤害。在大鼠发育毒性研究中,当母体暴露量低于临床推荐剂量的人体暴露量时,观察到索凡替尼有致畸性、胚胎毒性和胎仔毒性。因此,妊娠期间禁止使用本品。哺乳目前尚不明确本品是否经人乳汁排泄。由于大多数药物经乳汁排泄,故不能排除本品对哺乳婴儿的风险。本品治疗期间,必须停止哺乳。生育力目前尚无关于本品影响人类生育力的数据。动物研究的结果表明,索凡替尼可能会损害雄性或雌性生育力(见【药理毒理】)。

【儿童用药】
目前尚无本品用于18岁以下儿童或青少年患者的临床数据,不建议服用本品。

【老年用药】
目前索凡替尼所有临床研究中,共有87例老年患者(≥65岁)接受了索凡替尼治疗,占总暴露人群的17.9%。与<65岁患者比较,老年患者的严重不良事件和导致停药的不良事件的发生有增加,分别增加8.4%和6.5%。建议老年患者应在医生指导下慎用本品,无需调整起始剂量。

【药物相互作用】目前尚无本品药物相互作用的临床资料。临床前体外试验表明,索凡替尼主要通过细胞色素P450(CYP450)酶CYP3A4/5代谢,对CYP450酶未见明显的诱导及可逆抑制作用,但对CYP3A4/5有较强的时间依赖性抑制作用。服用索凡替尼期间,患者应避免或慎重合并使用CYP3A4/5抑制剂、诱导剂或底物,如需合用应密切监测不良反应。索凡替尼对转运体P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)均有抑制作用。患者应避免或慎重合并使用P-gp或BCRP底物,如需合用应密切监测不良反应。质子泵抑制剂对索凡替尼口服吸收的影响目前尚无临床研究数据,有待进一步研究。

【药物过量】
目前尚不清楚过量服用本品可能产生的危害。临床研究中,个别患者发生了单次的药物过量,无重要的安全性发现。本品用药过量没有特定的解毒药。如疑似药物过量,应立即停用本品,对患者进行密切观察,必要时采取最佳支持治疗。

【临床试验】
索凡替尼单药治疗晚期非胰腺来源的神经内分泌瘤主要为一项随机对照III期SANET-ep临床研究,主要结果如下。III期临床研究(SANET-ep)SANET-ep研究是在晚期(手术无法切除局部进展或远处转移)的处于进展期的分化良好的非胰腺来源的神经内分泌瘤患者中评价索凡替尼疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究。患者按照2:1比例以盲法原则分层随机分配至索凡替尼治疗组或安慰剂组,口服索凡替尼或安慰剂300 mg每日1次。随机分层因素包括:神经内分泌瘤病理分级、既往是否使用全身系统抗肿瘤治疗、肿瘤原发灶部位。研究的主要疗效评价终点为研究者评估的无进展生存期(PFS)[盲态独立阅片委员会(BIIRC)评估的PFS为支持性分析],次要终点为客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、缓解持续时间 / 至缓解的时间(DoR/TTR)、总生存期(OS)和安全性。至2019年03月31日(数据截止日),共198例患者按照2:1比例随机入组研究(索凡替尼组129例,安慰剂组69例),除安慰剂组1例患者随机后尚未接受治疗外,其余患者均接受了索凡替尼或安慰剂300 mg每日1次口服,连续服药的单药治疗。入组患者中位年龄为52.5岁(索凡替尼组vs安慰剂组:52.0岁 vs 54.0岁),其中≥65岁的比例为13.6%(10.9% vs 18.8%);男性患者占54.5%(56.6% vs 50.7%);所有患者均为中国人。美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力评分为1分的占40.4%(44.2% vs 33.3%),0分的占59.6%(55.8% vs 66.7%)。NET中心病理分级为G2的患者占83.8%(83.7% vs 84.1%),其余为G1患者16.2%(16.3% vs 15.9%);所有患者(100%)TNM分期为IV期;伴有肝转移的患者占75.8%(75.2% vs 76.8%);既往接受过系统性抗肿瘤药物治疗的患者占67.2%(69.0% vs 63.8%)。索凡替尼和安慰剂的中位治疗时间分别为217天和146天;PFS中位随访时间分别为13.8个月[95%置信区间(CI):11.1, 16.7]和16.6个月(95% CI:9.2, -)。研究者评估的索凡替尼组的中位PFS较安慰剂组延长5.4个月,显著降低疾病进展 / 死亡风险67%。BIIRC与研究者评估的结果一致。次要疗效指标中ORR和DCR显著优于安慰剂组。有效性结果见表5;研究者评估的PFS的Kaplan-Meier曲线见图 1。表5有效性结果(ITT集) – III期临床研究(SANET-ep)疗效终点索凡替尼组N=129安慰剂组N=69PFS(研究者评估)中位数(月)(95% CI)9.2 (7.4, 11.1)3.8 (3.7, 5.7)HR(95% CI)0.334 (0.223, 0.499)p值1<0.0001PFS(BIIRC评估)中位数(月)(95% CI)7.4 (5.6, 9.3)3.9 (3.7, 5.8)HR(95% CI)0.657 (0.442, 0.977)p值10.0372ORR(研究者评估)ORR(%)(95% CI)10.3 (5.6, 17.0)0p值20.0051DCR(研究者评估)DCR(%)(95% CI)86.5 (79.3, 91.9)65.6 (52.7, 77.1)p值30.0022DoR中位数(月)(95% CI)5.6 (2.0, 17.5)0TTR中位数(月)(95% CI)3.7 (1.8, 5.5)0缩写:BIIRC=盲态独立阅片委员会,CI=置信区间,DCR=疾病控制率,DoR=缓解持续时间,HR=风险比(索凡替尼 / 安慰剂),ITT集=意向性分析集,ORR=客观缓解率,PFS=无进展生存期,TTR=至缓解的时间。1.分层Log-Rank检验。2. Fisher精确检验。3.分层Cochran-Mantel-Haenszel检验。图1 无进展生存期的Kaplan-Meier曲线-III期临床研究(SANET-ep)缩略语:CI=置信区间;HR=风险比;PFS=无进展生存期。

【药理毒理】
药理作用:索凡替尼为血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)和成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)的小分子抑制剂,对VEGFR1/2/3的半数抑制浓度(IC50)分别为2nM、24nM、1nM,对bFGFR-1的IC50为15nM。另外,索凡替尼对Fms(CSF-1R)也具有体外抑制作用,IC50为4nM。细胞水平研究显示索凡替尼对人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖的抑制IC50为16nM,抑制VEGF刺激的KDR磷酸化及下游信号通路。在人源肿瘤裸鼠移植模型中,索凡替尼对肿瘤生长具有抑制作用。毒理研究:遗传毒性索凡替尼细菌回复突变试验、染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中,经口给予索凡替尼5、15、45mg/kg(雄性)和3、10、30mg/kg(雌性),给药剂量为30mg/kg(以体表面积计,相当于人体推荐剂量300mg/天的1倍)时,可见干扰雌鼠生殖功能及胚胎形成,并对雌性大鼠子宫造成损害;给药剂量为45mg/kg(以体表面积计,相当于人体推荐剂量300mg/天的1.5倍)时,可致雄鼠体重及摄食量降低,但对亲代雄鼠生殖系统及生殖功能未见干扰或毒性作用。雄、雌鼠给药剂量分别为45mg/kg、10 mg/kg(以体表面积计,相当于人体推荐剂量300mg/天的1.4倍、0.3倍)时,生育力及早期胚胎发育未见明显不良影响。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中,妊娠大鼠经口给予索凡替尼3、5、15mg/kg,给药剂量为5mg/kg(以药物暴露量(AUC)计,相当于人体推荐剂量300mg/天暴露量的0.17倍;以体表面积计,相当于人体推荐剂量300mg/天的0.16倍)时,可致胎鼠生长发育缓慢;给药剂量为15mg/kg(以AUC计,约等于人体推荐剂量300mg/天的暴露量;以体表面积计,相当于人体推荐剂量300mg/天的0.5倍)时,可见母体毒性,表现为给药期间及妊娠后期妊娠大鼠体重及体重增重下降;可见胚胎毒性,主要表现为干扰胚胎形成、胎鼠生长发育缓慢及畸形。给药剂量为3 mg/kg(以AUC计,相当于人体推荐剂量300mg/天暴露量的0.02倍;以体表面积计,相当于人体推荐剂量300mg/天的0.1倍)时,胚胎 – 胎仔发育未见明显不良影响。兔胚胎-胎仔发育毒性试验中,妊娠兔经口给予索凡替尼12、24、48mg/kg,给药剂量为48mg/kg(以AUC计,相当于人体推荐剂量300mg/天暴露量的0.19倍;以体表面积计,相当于人体推荐剂量300mg/天的3倍)时,可见干扰胚胎形成、导致胎仔生长发育缓慢。给药剂量为24mg/kg(以AUC计,相当于人体推荐剂量300mg/天暴露量的0.04倍;以体表面积计,相当于人体推荐剂量300mg/天的1.5倍)时,胚胎 -胎仔发育未见明显不良反应。致癌性尚未进行索凡替尼的致癌性研究。

【药代动力学】
吸收:健康受试者单次口服300 mg索凡替尼,血浆药物峰浓度(Cmax)几何均数为205 ng/mL,从0时至无穷大(∞)时血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC0-∞)几何均数为2667 h∙ng/mL。肿瘤患者单次口服300 mg索凡替尼后,Cmax几何均数为674 ng/mL,AUC0-∞几何均数为4443 h∙ng/mL。索凡替尼在肿瘤患者体内的暴露量高于健康志愿者。在男性健康志愿者中进行的食物影响试验表明,服用标准餐后对索凡替尼的吸收程度无影响,但会影响吸收速度,即血浆药物浓度达峰时间(Tmax)由2小时延长至4小时。肿瘤患者每天一次口服300 mg索凡替尼后,14天达到稳态,稳态血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUCss, 0-24)约为首次服药AUC(AUC0-24)的2倍。分布:索凡替尼在人血浆中的蛋白结合率为96%。健康志愿者单次口服300 mg索凡替尼后的消除相表观分布容积(Vz/F)几何均值为2785 L。消除:索凡替尼在肿瘤患者和健康志愿者体内的消除半衰期(t1/2)相似,单次口服300 mg索凡替尼后的t1/2均值均为17.1小时。代谢:[14C] 标记索凡替尼在健康志愿者体内的代谢研究显示,血浆中索凡替尼相关物质主要为原形,占血浆中放射性总暴露量的40.2%,未见暴露量>10%的代谢物。索凡替尼在人体内的代谢途径包括N-去甲基、吲哚环甲基羧酸化、单氧化、氧化后的葡萄糖醛酸结合或硫酸结合。排泄:[14C]标记索凡替尼在健康志愿者中的物质平衡研究显示,单次口服300 mg索凡替尼后264小时内92%的药物从体内排出,主要经粪便以代谢物形式排泄(占剂量88%),少量经尿液排出(占剂量4%)。

【贮藏】
密封,常温保存。

【包装】
聚氯乙烯/聚乙烯/聚偏二氯乙烯固体药用复合硬片和药用铝箔热合密封的铝塑泡罩板包装。14粒/板,3板/盒。

【有效期】18个月。

【执行标准】
YBH14552020

【批准文号】
国药准字H20200017

【药品上市许可持有人】
企业名称:和记黄埔医药(上海)有限公司
地址:中国(上海)自由贸易试验区蔡伦路720弄4号

【生产企业】
企业名称:和记黄埔医药(苏州)有限公司
生产地址:江苏省苏州市苏州工业园区东平街188号C32栋

 

【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用!
【药品名称】依诺肝素钠注射液
【商品名/商标】赛倍畅
【规格】6000AⅩaIU 0.6ml:60mg*10支
【主要成份】主要成分为低分子肝素钠(依诺肝素钠)。
【性状】赛倍畅依诺肝素钠注射液为无色或几乎无色的澄明液体。
【适应症】预防深静脉血栓形成及肺栓塞;治疗已形成的静脉血栓;预防血液透析时体外循环中血栓的形成;治疗不稳定性心绞痛和非Q波心梗。
【用法用量】为预防及治疗目的而使用低分子肝素时应采用深部皮下注射给药,用于血液透析体外循环时为血管内途径给药依诺肝素钠注射液为成人用药,禁止肌肉内注射。每毫升注射液含10000AxaIU,相当于100mg低分子肝素钠。每毫克(0.01ml)低分子肝素钠约等于100AxaIU。皮下用药须知:在注射之前不需排出注射器内的气泡。预装药液注射器可供直接使用。应于患者平躺后进行注射。应于左右腹壁的前外侧或后外侧皮下组织内交替给药。注射时针头应垂直刺入皮肤而不应成角度,在整个注射过程中,用拇指和食指将皮肤捏起,并将针头全部扎入皮肤皱折内注射。应严格遵循推荐剂量或遵医嘱。在外科患者中,预防静脉血栓栓塞性疾病:当患者有中度血栓形成危险时(如腹部手术),克赛推荐剂量为2000AxaIU(0.2ml)或4000AxaIU(0.4ml)每日一次皮下注射。在普外手术中,应于术前2小时给予第一次皮下注射,当患者有高度血栓形成倾向时(如矫形外科手术),依诺肝素钠注射液推荐剂量为术前12小时开始给药,每日一次皮下注射4000AxaIU(0.4ml)。在蛛网膜下腔/硬膜外麻醉及经皮冠脉腔内成形术时,应特别注意给药间隔,见特殊警告。低分子肝素治疗一般应持续7至10天。某些患者适合更长的治疗周期,若患者有静脉栓塞倾向,应延长治疗至静脉血栓栓塞危险消除且患者不需卧床为止。在矫形外科手术中,连续3周每日一次给药4000AxaIU是有益的。在内科治疗患者中,预防静脉血栓栓塞性疾病:低分子肝素钠推荐剂量为每日一次皮下给药4000AxaIU(0.4ml)。低分子肝素钠治疗最短应为6天直至患者不需卧床为止,最长为14天。治疗伴有或不伴有肺栓塞的深静脉血栓低分子肝素钠可用于皮下每日一次注射150AxaIU/kg或每日两次100AxaIU/kg。当患者合并栓塞性疾病时,推荐每日两次给药100AxaIU/kg。低分子肝素钠治疗一般为10天。应在适当时开始口服抗凝剂治疗,并应持续低分子肝素钠治疗直至达到抗凝治疗效果(INR:2至3)。治疗不稳定性心绞痛及非Q波心梗:皮下注射低分子肝素钠推荐剂量为每次100AxaIU/kg,每12小时给药一次,应与阿司匹林同用(每日一次口服100至325mg)。在以上患者中推荐疗程最小为2天,至临床症状稳定。一般疗程为2至8天。用于血液透析体外循环中,防止血栓形成推荐剂量为100AxaIU/kg。对于有高度出血倾向的血液透析患者,应减量至双侧血管通路给予低分子肝素50AxaIU/kg或单侧血管通路给予75AxaIU/kg。应于血液透析开始时,在动脉血管通路给予低分子肝素钠。上述剂量药物的作用时间一般为4小时。然而,当出现纤维蛋白环时,应再给予50至100AxaIU/kg的剂量。
【不良反应】与其它药物相同,依诺肝素钠注射液可产生不同程度的不良反应:出血:使用任何抗凝剂都可产生此反应。有出血倾向的器官损伤,影响凝血的药物(见注意事项),腹膜后及颅内出血,某些情况是致命的。出现此种情况时,应立即通知医师。部分注射部位瘀点、瘀斑极少报导注射部位出现坚硬炎性结节,几天后缓解不需停止治疗。除非注射部位引起皮肤坏疽(包括不可逆的皮肤损伤)。以上现象通常先出现紫瘢(皮肤小范围出血)或红斑(红色炎性皮疹),渗出及疼痛。应停止治疗。局部或全身过敏反应尽管极少出现,也可发生皮肤(疱疹)或全身过敏现象。血小板减少症(血小板计数异常降低):在极少病例中,发生免疫性血小板减少症伴有血栓形成(静脉中有凝块)。在一些病例中,血栓伴有器官梗死(组织缺氧坏死)或肢体缺血(供血不足)。应立即通知医师。增加血中某些酶的水平(转氨酶),在蛛网膜下腔/硬膜外麻醉时。使用低分子肝素,极少有椎管内血肿的报导(见:特别警告)。当出现任何未提及的不良反应时应立即向医师或药师咨询。
【禁忌】下列情况禁用依诺肝素钠注射液:对肝素及低分子肝素过敏;严重的凝血障碍;有低分子肝素或肝素诱导的血小板减少症史(以往有血小板计数明显下降);活动性消化道溃疡或有出血倾向的器官损伤;急性感染性心内膜炎(心内膜炎),心脏瓣膜置换术所致的感染除外。依诺肝素钠注射液不推荐用于下列情况:严重的肾功能损害;出血性脑卒中;难以控制的动脉高压;与其它药物共用(见:药物相互作用)。有任何疑问请咨询医师或药师。
【注意事项】注射依诺肝素钠注射液时应严密监控,无论因何适应症使用或使用何种剂量,都应进行血小板计数监测。建议在使用低分子肝素治疗前进行血小板计数,并在治疗中进行常规计数监测。如果血小板计数显著下降,(低于原值的30_50%),应停用依诺肝素钠注射液。在下述情况中应小心使用:止血障碍、肝肾功能不全患者,有消化道溃疡史,或有出血倾向的器官损伤史,近期出血性脑卒中,难以控制的严重高血压,糖尿病性视网膜病变;近期接受神经或眼科手术和蛛网膜下腔/硬膜外麻醉(见特别警告一节)。在老年患者特别是>80岁的患者,未发现预防剂量的低分子肝素钠引起出血事件增加,而治疗剂量时则可引起出血并发症。建议密切观察。肾功能不全患者:在肾功能损害的患者,用低分子肝素钠的暴露量增加导致出血危险性增大,所以在严重肾功能不全患者需调整用药剂量,推荐剂量:预防:每日一次2000AxaIU;治疗剂量:每日一次100AxaIU/kg。中度及轻度肾功能不全患者:建议治疗时严密监测。肝功能不全患者:应给予特别注意。低体重患者(女性<45kg,男性<57kg)应用预防剂量的低分子肝素时的暴露量增加,导致出血危险性增大,应严密监测。在所有病例中,都应严格遵守医嘱。
【药物相互作用】为了避免药物间可能产生的相互作用,须将正在使用的药物明告医师或药师。不推荐联合使用下述药物(合用可增加出血倾向):用于解热镇痛剂量的乙酰水杨酸(及其衍生物),非甾类抗炎药(全身用药),噻氯匹啶,右旋糖酐40(肠道外使用)。当依诺肝素钠注射液与下列药物共同使用时应注意:口服抗凝剂,溶栓剂,用于抗血小板凝集剂量的乙酰水杨酸(用于治疗不稳定性心绞痛及非Q波心梗),糖皮质激素(全身用药)。
【孕妇及哺乳期妇女用药】在人类,尚无克赛可通过胎盘屏障的证据,妊娠期妇女仅在医师认为确实需要时才可使用。哺乳期妇女接受克赛治疗时应停止哺乳。
【老年患者用药】由于老年患者肾功能减弱,依诺肝素钠注射液的清除半衰期略延长。只要肾功能仍在正常范围之内(如轻度减弱),预防性用药时老年患者无需调整剂量或每日用药次数。
【儿童用药】不推荐应用于儿童。
【药理毒理】本品为具有高抗Ⅹa(100I.U./mg)活性和较低抗Ⅱa或抗凝血酶(28I.U./mg左右)活性的低分子肝素。在不同适应症所需的剂量下,本品并不延长出血时间。在预防剂量时,本品对APTT没有明显改变。既不影响血小板聚集,也不影响纤维蛋白原与血小板的结合。
【药物过量】大剂量皮下注射本品可导致出血症状。缓慢静脉注射鱼精蛋白可中和以上症状。(1mg鱼精蛋白可中和1mg本品产生的抗凝作用)。应告知医生用药情况以防过量和毒性反应。
【药代动力学】药代动力学的参数源于对血浆中抗Ⅹa因子活性的研究。生物利用度:皮下注射本品可迅速并完全被吸收,本品的生物利用度接近95%。分布:皮下注射本品3小时之后达最大血药浓度,抗Ⅹa活性存在于血管内。生物转化:本品主要在肝脏代谢。消除:使用4000AxaIU(0.4ml)本品时其抗Ⅹa因子活性的半衰期约为4.4小时。使用6000AxaIU(0.6ml)或8000AxaIU(0.8ml)本品时约为4小时。在老年患者中消除半衰期略延长。排泄:本品经尿排出。
【贮藏】低于25℃储存,用时开封。按处方药要求运输。
【有效期】24个月
【批准文号】国药准字H20163484
【生产厂家】南京健友生化制药股份有限公司
【生产地址】南京高新技术产业开发区学府路16号

【穆峰达】替尔泊肽注射液20mg 购买药店北京美信康年大药房 价格¥3260.00 适应症减重降糖 临床疗效

【欣普尼】戈利木单抗注射液 购买药店北京美信康年大药房 价格¥5760.00 适应症类风湿关节炎 强直性脊柱炎 临床疗效

【益赛普】注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白 价格¥365.00 购买药店北京美信康年大药房 适应症用于治疗:1.中度及重度活动性类风湿关节炎;2.18岁及18岁以上成人中度至重度斑块状银屑病;3.活动性强直性脊柱炎。临床疗效

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