甲磺酸贝舒地尔片（易来克）中文说明书

【通用名称】甲磺酸贝舒地尔片

【商品名称】易来克/REZUROCK

【英文名称】Belumosudil Mesylate Tablets

【汉语拼音】Jiahuangsuan Beishudi’er Pian

【成份】活性成份：甲磺酸贝舒地尔

化学名称：2-[3-[4-[1H-吲唑-5-基氨基]喹唑啉-2-基]苯氧基]-N-异丙基乙酰胺甲磺酸盐

化学结构式：

分子式：C₂₆H₂₄N₆O₂（游离碱）

C₂₆H₂₄N₆O₂·CH₃SO₃H（甲磺酸盐）

分子量：452.52（游离碱）

548.62（甲磺酸盐）

辅料：微晶纤维素，羟丙甲纤维素（LV），交联羧甲基纤维素钠，胶态二氧化硅，硬脂酸镁（Code 5712），薄膜包衣预混剂（胃溶型）

【性状】本品为椭圆形薄膜衣片，除去包衣后显淡黄色至黄色；一面刻有“KDM”，另一面刻有“200”。

【适应症】用于治疗对糖皮质激素或其他系统治疗应答不充分的 12 岁及以上慢性移植物抗宿主病患者。

【规格】0.2 g（按 C₂₆H₂₄N₆O₂计）

【用法用量】推荐剂量

口服，每次 0.2 g，每日 1 次，直至慢性移植物抗宿主病病情出现进展需要新的系统性治疗为止。

对患者进行以下用药指导：

• 整片吞服，请勿切割、压碎或咀嚼本品。

• 每天在大致相同的时间随餐服用本品（见【临床药理】）。

• 如果发生本品漏服的情况，请勿服用额外的剂量来弥补药物漏服。

尚未在重度肝功能损害或肾功能损害的患者中开展甲磺酸贝舒地尔片的研究。重度肝功能损害或肾功能损害的患者，在开始甲磺酸贝舒地尔片治疗前请慎重斟酌相关风险和潜在获益（见【临床药理】）。

针对不良反应的给药调整

至少每月监测一次总胆红素、天门冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶。

根据表 1 针对不良反应进行剂量调整。

表 1：针对不良反应的剂量调整

* 根据 CTCAE v 4.03

* 缩略语：AST：天门冬氨酸氨基转移酶；ALT：丙氨酸氨基转移酶；ULN：正常值上限。

针对药物相互作用的剂量调整

强效 CYP3A 诱导剂

当与强效 CYP3A 诱导剂联合用药时，将甲磺酸贝舒地尔片的剂量增加至 0.2 g，每日 2 次（见【药物相互作用】）。

质子泵抑制剂

当与质子泵抑制剂联合用药时，将甲磺酸贝舒地尔片的剂量增加至 0.2 g，每日 2 次（见【药物相互作用】）。

【不良反应】临床试验经验

由于临床试验的条件各异，不同药物临床试验中观察到的不良反应发生率没有直接可比性，也可能无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。

在两项针对慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的临床试验（研究 KD025-213和研究 KD025-208）中，83 例 cGVHD 成人患者接受了甲磺酸贝舒地尔片 0.2 g每日 1 次的治疗（见【临床试验】）。中位治疗持续时间为 9.2 个月（范围：0.5-44.7 个月）。

1 例患者报告致命性不良反应，包括重度恶心、呕吐、腹泻和多器官衰竭。

18%的患者因不良反应而永久停用甲磺酸贝舒地尔片。发生在 3%以上患者的导致永久停用甲磺酸贝舒地尔片的不良反应为恶心（4%）。29%的患者因不良反应而暂停给药。发生在 2%或以上患者的导致暂停给药的不良反应包括感染（11%）、腹泻（4%）以及乏力、呼吸困难、出血、低血压、肝功能检查异常、恶心、发热、水肿和肾衰（各 2%）。

最常见（≥20%）的不良反应（包括实验室检查结果异常）为感染、乏力、恶心、腹泻、呼吸困难、咳嗽、水肿、出血、腹痛、骨骼肌肉疼痛、头痛、血磷降低、γ-谷氨酰转移酶升高、淋巴细胞计数降低和高血压。

表2总结了甲磺酸贝舒地尔片治疗患者中除实验室检查异常外的常见不良反应。

表2：接受甲磺酸贝舒地尔片治疗的cGVHD患者中发生率≥10%的非实验室检查异常的不良反应

1.感染（未指明病原）包括急性鼻窦炎、装置相关感染、耳部感染、毛囊炎、胃肠炎、胃肠道感染、睑腺炎、感染性结肠炎、肺部感染、皮肤感染、牙齿感染、尿路感染、伤口感染、上呼吸道感染、感染性肺炎、结膜炎、鼻窦炎、呼吸道感染、支气管炎、脓毒症、感染性休克。

2.包括流行性感冒、鼻病毒感染、肠胃炎病毒、病毒性上呼吸道感染、病毒性支气管炎、EB病毒血症、EB病毒感染、副流感病毒感染、水痘带状疱疹病毒感染、病毒感染。

3.包括蜂窝织炎、螺杆菌感染、葡萄球菌菌血症、置管部位蜂窝织炎、艰难梭状芽胞杆菌性结肠炎、埃希氏菌性尿路感染、大肠埃希菌性胃肠炎、假单胞菌感染、尿路细菌感染。

4.包括疲劳、乏力、难受。

5.包括外周水肿，全身水肿，面部水肿，局部水肿，水肿。

6.包括恶心、呕吐。

7.包括腹痛、上腹痛、下腹痛。

8.包括呼吸困难、劳力性呼吸困难、呼吸暂停、端坐呼吸、睡眠呼吸暂停综合征。

9.包括咳嗽、咳痰。

10.包括挫伤、血肿、鼻衄、青肿趋向增加、结膜出血、便血、口腔出血、插管部位出血、血尿、胸腔积血、紫癜。

11.包括肢体疼痛，背痛，腰肋疼痛，肢体不适，胸部肌肉骨骼疼痛，颈痛，骨骼肌肉疼痛。

12.包括头痛、偏头痛。

13.包括皮疹、斑丘疹、红斑性发疹、全身性皮疹、剥脱性皮炎。

14.包括瘙痒、全身性瘙痒。

表3总结了甲磺酸贝舒地尔片治疗患者中的实验室检查异常。

表3：接受甲磺酸贝舒地尔片治疗的cGVHD患者中发生的实验室检查异常

【禁忌】对本品中任何成份过敏者禁用。

【注意事项】胚胎-胎儿毒性

基于甲磺酸贝舒地尔的动物研究结果及其作用机制，孕妇使用本品时可能对胎儿造成伤害。动物生殖研究中，妊娠大鼠和家兔在胎仔器官发生期给予甲磺酸贝舒地尔，在母体暴露量（AUC）低于患者推荐剂量下暴露量的条件下，观察到该药物可导致不良发育结果，包括胚胎-胎仔死亡和畸形。应告知孕妇本品对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性患者和其女性伴侣具有生育能力的男性患者在甲磺酸贝舒地尔片治疗期间和末次给药后至少1周内采取有效的避孕措施（见【孕妇与哺乳期妇女用药】和【临床药理学】）。

【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠

基于甲磺酸贝舒地尔的动物研究结果及其作用机制（见【临床药理】），孕妇使用本品时可对胎儿造成伤害。目前尚无有关孕妇使用甲磺酸贝舒地尔的人体数据进行药物相关风险的评价。动物生殖研究中，妊娠大鼠和家兔在器官发生期接受甲磺酸贝舒地尔给药，在母体暴露量（AUC）约为临床推荐剂量下人体暴露量（AUC）的≥3倍（大鼠）和≥0.07倍（兔）条件下，观察到该药物导致的不良发育结果，包括生长改变、胚胎-胎仔死亡和胚胎-胎仔畸形（见【药理毒理】）。应告知孕妇和有生育能力的女性本品对胎儿的潜在风险。

哺乳

目前尚无关于人乳汁中是否存在甲磺酸贝舒地尔或其代谢物的数据，也无关于其对于母乳喂养婴儿或乳汁生成影响的数据。由于母乳喂养婴儿可能因甲磺酸贝舒地尔而发生严重不良反应，建议哺乳期女性在甲磺酸贝舒地尔片治疗期间和末次给药后至少1周内停止哺乳。

有生育能力的女性和男性

有生育能力的女性在开始接受甲磺酸贝舒地尔片治疗前，应核实其妊娠状态。

建议有生育能力的女性在甲磺酸贝舒地尔片治疗期间和甲磺酸贝舒地尔片末次给药后至少1周内采取有效的避孕措施。如果患者在妊娠期间使用本品，或患者在使用本品期间妊娠，应告知患者本品对胎儿的潜在危害。建议女性伴侣具有生育能力的男性在甲磺酸贝舒地尔片治疗期间和甲磺酸贝舒地尔片末次给药后至少1周内采取有效的避孕措施。

基于大鼠和犬的研究结果，甲磺酸贝舒地尔片可能对男性或女性生育力造成损害，本品对生育力的影响具有可逆性（见【药理毒理】）。

【儿童用药】12 岁及以上儿童患者使用甲磺酸贝舒地尔片的安全性和有效性已确定。已在成人中进行充分且有良好对照的甲磺酸贝舒地尔片临床研究并获得证据，额外的群体药代动力学数据表明年龄和体重不会对本品的药代动力学造成有临床意义的影响，预期 12 岁及以上儿童患者与成人患者的药物暴露情况相似，而且儿童与成人患者的病程足够相似，足以允许将成人的数据外推至儿童患者，以上证据共同支持在该年龄组中使用甲磺酸贝舒地尔片。

尚未确定 12 岁以下儿童患者使用甲磺酸贝舒地尔片的安全性和有效性。

【老年用药】在甲磺酸贝舒地尔片临床研究的 186 例 cGVHD 患者中，65 岁及以上患者占 26%。与年轻患者相比，该人群中未观察到具有临床意义的甲磺酸贝舒地尔片安全性或有效性差异。

【药物相互作用】其它药物对甲磺酸贝舒地尔的影响

强效CYP3A诱导剂

甲磺酸贝舒地尔片与强效CYP3A诱导剂联合用药可降低甲磺酸贝舒地尔片的暴露量（见【临床药理】），这可能会降低甲磺酸贝舒地尔片的疗效。当与强效CYP3A诱导剂联合用药时，应增加甲磺酸贝舒地尔片的剂量（见【用法用量】）。

质子泵抑制剂

甲磺酸贝舒地尔片与质子泵抑制剂联合用药可降低甲磺酸贝舒地尔片的暴露量（见【临床药理】），这可能会降低甲磺酸贝舒地尔片的疗效。当与质子泵抑制剂联合用药时，应增加甲磺酸贝舒地尔片的剂量（见【用法用量】）。

【药物过量】尚无已知的甲磺酸贝舒地尔片药物过量的解毒剂。在健康志愿者中，连续7天给药剂量为1 g时，尚可耐受。如果发生药物过量，医护人员应采取适当的支持治疗。

【临床药理】药效学

尚未建立甲磺酸贝舒地尔的量效关系和药效学反应的时间过程。

全面QT研究（KD025-110研究）显示，在治疗剂量下使用甲磺酸贝舒地尔片不会导致QT/QTc间期延长。

药代动力学

除非另有说明，否则以下所列均为cGVHD患者接受甲磺酸贝舒地尔片0.2 g每日一次给药的药代动力学参数。甲磺酸贝舒地尔片的平均（%变异系数，%CV）稳态AUC和Cmax分别为22700（48%）h•ng/mL和2390（44%）ng/mL。在0.2 g和0.4 g（每日一次推荐剂量的1-2倍）剂量范围内，甲磺酸贝舒地尔片Cmax和AUC以近似成比例的方式增加。甲磺酸贝舒地尔片的蓄积比为1.4。

吸收

患者接受0.2 g每日一次或每日两次给药后，甲磺酸贝舒地尔片的稳态中位Tmax为1.26-2.53小时。健康受试者接受甲磺酸贝舒地尔片单次给药后的平均（%CV）生物利用度为64%（17%）。

食物效应

与健康受试者空腹状态相比，在高脂高热量餐（800-1,000卡路里，约50%的膳食总卡路里含量来自脂肪）条件下单次服用甲磺酸贝舒地尔片后，甲磺酸贝舒地尔片的Cmax和AUC分别增加2.2倍和2倍。中位Tmax延迟0.5小时。

分布

健康受试者接受甲磺酸贝舒地尔片单次给药后的几何平均分布容积为184 L（几何CV% 67.7%）。

甲磺酸贝舒地尔片在体外与人血清白蛋白和人 α1-酸性糖蛋白的结合率分别为99.9%和98.6%。

消除

患者中甲磺酸贝舒地尔片的平均（%CV）消除半衰期为19小时（39%），清除率为9.83 L/h（46%）。

代谢

体外代谢研究表明甲磺酸贝舒地尔片主要由CYP3A4代谢，少量经CYP2C8、CYP2D6和UGT1A9代谢。

排泄

健康受试者单次口服放射性标记的甲磺酸贝舒地尔片后，85%的放射性在粪便中回收（30%为原型药），不到5%的放射性在尿液中回收。

特殊人群

在年龄（18-77岁）、性别、体重（38.6-143 kg）以及轻度至中度肾功能损害（eGFR≥60且＜90 mL/min/1.72m²至eGFR≥30且＜60 mL/min/1.72m²）方面，均未观察到甲磺酸贝舒地尔片的药代动力学存在有临床意义的显著性差异。尚未研究重度肾功能损害对甲磺酸贝舒地尔片药代动力学的影响。

中国人群的PK/PD

在中国健康受试者中进行的一项临床研究结果显示，单次口服0.2 g甲磺酸贝舒地尔片后中位（范围）Tmax为1.5小时（0.5-2.0小时），中位消除半衰期为10.35小时，平均Cmax和AUC0-24分别为2355.02 ng/mL和9040.44 ng•h/mL。0.2 g和0.4 g单次给药时，Cmax相似，AUC0-24随剂量升高稍有升高，但低于剂量比例。

药物相互作用研究

临床研究和模型引导方法

其他药物对甲磺酸贝舒地尔片的影响

强效细胞色素P450（CYP）3A抑制剂：在健康受试者中，与伊曲康唑联合用药时，甲磺酸贝舒地尔片的暴露量未见具有临床意义的影响。

强效CYP3A诱导剂：在健康受试者中，与利福平联合用药时，甲磺酸贝舒地尔片的Cmax和AUC分别降低59%和72%。

中效CYP3A诱导剂：在健康受试者中，与依法韦伦联合用药时，甲磺酸贝舒地尔片的Cmax和AUC预计分别降低32%和35%。

质子泵抑制剂：在健康受试者中，与雷贝拉唑联合用药时，甲磺酸贝舒地尔片的Cmax和AUC分别降低87%和80%，与奥美拉唑联合用药时，甲磺酸贝舒地尔片的Cmax和AUC分别降低68%和47%。

甲磺酸贝舒地尔片对其他药物的影响

CYP3A底物：与甲磺酸贝舒地尔片联合用药预计可使咪达唑仑（一种敏感的CYP3A底物）的Cmax和AUC分别增加至约1.3倍和1.5倍。

CYP2C9底物：与甲磺酸贝舒地尔片联合用药预期不会对CYP2C9底物（如华法林）的暴露量产生有临床意义的影响。

CYP2C8底物：与甲磺酸贝舒地尔片联合用药预期不会对非OATP1B1底物的CYP2C8底物的暴露量产生有临床意义的影响。

体外研究

转运蛋白系统：甲磺酸贝舒地尔片是P-gp的底物。甲磺酸贝舒地尔片可在临床相关浓度下抑制BCRP、P-gp和OATP1B1。

酶系统：甲磺酸贝舒地尔片是CYP1A2、CYP2C19、CYP2D6、UGT1A1和UGT1A9的抑制剂。

遗传药理学

尚无相关数据。

【临床试验】慢性移植物抗宿主病（cGVHD）

KD025-213（NCT03640481）研究是一项甲磺酸贝舒地尔片治疗既往接受过2-5线系统性治疗且需要额外治疗的cGVHD患者的随机、开放性、多中心研究。该研究排除了以下患者：血小板＜50×10⁹/L；中性粒细胞绝对计数＜1.5×10⁹/L；AST或ALT＞3×ULN；总胆红素＞1.5×ULN；QTc（F）＞480 ms；eGFR＜30 mL/min/1.73 m²；或FEV1≤39%。66例患者接受甲磺酸贝舒地尔片0.2 g每日一次口服治疗。研究允许伴随使用cGVHD支持性治疗。对于GVHD预防治疗和cGVHD标准系统治疗，只要受试者在研究前已接受至少2周的稳定剂量治疗，则允许在研究期间伴随使用。不允许在研究期间开始接受新的cGVHD系统治疗。

人口统计学和基线特征总结见表4。

表4：cGVHD患者的人口统计学和基线特征

a 分母排除状态未知的患者

b 泼尼松等效剂量/kg

甲磺酸贝舒地尔片的疗效指标是根据2014年NIH缓解标准，基于截至第7周期第1天的总缓解率（ORR），其中，总体缓解包括完全缓解和部分缓解。ORR结果见表5。ORR为75%（95% CI：63，85）。根据首次缓解至进展、死亡或开始新的cGVHD系统性治疗计算的中位缓解持续时间为1.9个月（95% CI：1.2，2.9）。至首次缓解的中位时间为1.8个月（95% CI：1.0，1.9）。在获得缓解的患者中，62%（95% CI：46，74）的患者在缓解后至少12个月内未发生死亡或开始新的系统性治疗。

表5：研究KD025-213中cGVHD患者的总缓解率

a 使用Clopper-Pearson方法估计

ORR结果得到了针对患者报告的症状困扰进行的探索性分析的支持，其结果表明，截至第7周期第1天，52%（95% CI：40，65）的患者的Lee症状量表汇总评分至少降低7分。

【药理毒理】药理作用

甲磺酸贝舒地尔是 Rho 相关卷曲螺旋形成蛋白激酶（ROCK）的抑制剂，可抑制 ROCK2 和 ROCK1，IC50 值分别约为 100 nM 和 3 µM。在离体或体外人 T细胞试验中，甲磺酸贝舒地尔可通过调节 STAT3/STAT5 磷酸化和改变 Th17/Treg平衡从而下调促炎反应。甲磺酸贝舒地尔在体外也可抑制异常的促纤维化信号。在体内研究中，甲磺酸贝舒地尔在 cGVHD 动物模型中表现出活性。

毒理研究

遗传毒性

甲磺酸贝舒地尔 Ames 试验、人外周血淋巴细胞体外染色体畸变试验以及大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

在一项雄性和雌性大鼠生育力研究中，给予甲磺酸贝舒地尔的雄性动物与未给药的雌性动物交配，或未给药的雄性动物与给药的雌性动物交配。雄性大鼠在交配期前 70 天和整个交配期间经口给予甲磺酸贝舒地尔，雌性大鼠从交配前 14天至妊娠第 7 天经口给予甲磺酸贝舒地尔，给药剂量为 50、150 或 275 mg/kg/天。在 275 mg/kg/天剂量下，雌性大鼠（给予甲磺酸贝舒地尔，或未给药但与给药雄性交配）可见着床前或着床后丢失率增加和活胎数量减少。给予 275 mg/kg/天的雄性大鼠，可见精子异常（活力降低、计数减少和异常精子百分比增加）和睾丸/附睾器官变化（重量减轻和变性）。在 275 mg/kg/天剂量下，给药组雄性或雌性动物的生育力均降低，并且在雄性动物中有统计学意义。在一般毒理学研究中也可见雄性和雌性生殖器官的不良反应：包括在给予 35 mg/kg/天甲磺酸贝舒地尔的犬中出现的精子变性，给予 275 mg/kg/天的大鼠中出现的卵巢卵泡发育不良。这些变化在恢复期间部分或完全恢复。犬 35 mg/kg/天和大鼠 275 mg/kg/天剂量下的暴露量（AUC）分别为临床人体推荐剂量 200 mg/天暴露量的 0.5 倍和8-9 倍。

在胚胎-胎仔发育毒性研究中，妊娠大鼠于器官发生期经口给予甲磺酸贝舒地尔，初步研究剂量为 25、50、150 和 300 mg/kg/天，关键研究剂量为15、50 和150 mg/kg/天。在初步研究中，观察到母体毒性和胚胎-胎仔发育影响。在150 和300 mg/kg/天剂量下观察到母体毒性（体重增量减少）。在 50 和 300 mg/kg/天剂量下观察到着床后丢失率增加。在≥50 mg/kg/天剂量下观察到胎仔畸形，包括肛门和尾巴缺失、脐突出以及头部呈圆顶形状。大鼠50 mg/kg/天的暴露量（AUC）约为临床人体推荐剂量200 mg/天暴露量的 3 倍。

一项兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于器官发生器经口给予甲磺酸贝舒地尔 50、125 和 225 mg/kg/天，可见母体毒性和胚胎-胎仔发育影响。在≥125 mg/kg/天剂量下观察到母体毒性（体重减轻和死亡）。在≥50 mg/kg/天剂量下观察到胚胎-胎仔影响，包括自然流产、着床后丢失率增加、活胎百分比降低、畸形和胎仔体重减轻。畸形部位包括尾（短）、肋（分支、融合或变形）、胸骨（融合）和神经弓（融合、错位和变形）。兔 50 mg/kg/天的暴露量（AUC）约为临床人体推荐剂量 200 mg/天暴露量的 0.07 倍。

致癌性

尚未进行甲磺酸贝舒地尔的致癌性研究。

【贮藏】密封，不超过 25℃保存。

在原包装中保存以防受潮。每次打开后应盖紧瓶盖。请勿丢弃干燥剂。

请将本品放在儿童不能接触的地方。

【包装】口服固体药用高密度聚乙烯瓶和聚丙烯儿童安全组合瓶盖包装，内置药用高密度聚乙烯干燥剂罐。

包装规格：30 片/瓶。

【有效期】24 个月。

【生产企业】企业名称：UPM Pharmaceuticals, Inc.

生产地址：501 Fifth Street, Bristol, TN 37620 United States of America

邮政编码：37620