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【产品名称】艾伏尼布片

【商品名/商标】拓舒沃/Tibsovo

【规格】0.25g*60片

【主要成份】本品主要成份为艾伏尼布。化学名称：(2S)-N-[(1S)-1-(2- 氯苯基)-2-[(3,3-二氟环丁基)氨基]-2-氧代乙基]-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺。辅料：醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、水溶性薄膜包衣。

【性状】本品为蓝色椭圆形片，一面凹印有“IVO”字样，另一面凹印有“250”字样。

【适应症】拓舒沃艾伏尼布片适用于采用经充分验证的检测方法诊断为携带易感异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)突变的复发性或难治性急性髓系白血病(AML)成人患者。IDH1突变的检测要求详见【用法用量】。本品为临床急需品种，基于境外一项单臂临床试验的缓解率以及中国受试者药代动力学数据获得附条件批准上市，治疗中国患者的有效性和安全性尚待上市后进一步确证。

【用法用量】患者选择：在使用本品治疗复发性或难治性急性髓系白血病(AML)成人患者之前，必须确定患者骨髓或外周血中具有异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)突变。应采用充分验证过的检测方法确定患者的IDHI突变状态。经医院或实验室的IDHI突变检测结果判断为携带IDHI突变的患者能接受本品治疗，并且应在基石药业(苏州)有限公司指定的实验室使用研究性伴随诊断检测方法对患者的IDHI突变状态进行再次检测，检测结果证实患者确伴有IDH₁突变可继续用药。推荐剂量：本品推荐剂量为500mg,每日一次口服，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。对未出现疾病进展或不可接受毒性的患者，需至少接受6个月治疗，以充分观察临床反应。本品可空腹或餐后口服。服药时，不要进食高脂肪餐，以免导致血药浓度增加(参见【药代动力学】)。不要掰开或碾碎本品服用。本品每天应在固定时间服用。如果服药后出现呕吐，不需补服；按照预定时间进行下一次服药。如果漏服或未在既定时间服药，应尽快补服；但如果距下一次预定服药时间小于12小时，则无需补服，第二天恢复原计划时间服药即可。12小时内不得服药2次。针对毒性的监测：首次给药前、治疗的第一个月至少每周一次、治疗的第二个月每两周一次，此后治疗期间每月一次检查血细胞计数和血生化。在治疗的第一个月，每周一次监测血肌酸磷酸激酶。在治疗的前三周至少每周一次心电图(ECG)检查，此后，在治疗期间至少每月检查一次ECG。有任何异常发现均需及时处理(参见【不良反应)。与强CYP3A4抑制剂合并给药的剂量调整如果必须与强CYP3A4抑制剂合并给药，应将本品剂量降低至250mg,每日一次。在强CYP3A4抑制剂治疗停止后至少5个半衰期，可将本品恢复至推荐剂量500mg,每日一次。特殊人群：肝功能不全：对于轻度或中度(Child-PughA或B)肝功能损害的患者，无需调整起始剂量。艾伏尼布片在重度肝功能损害(Child-PughC)患者中的药代动力学和安全性尚不明确。对于预先存在重度肝功能损害患者，在开始使用艾伏尼布片治疗之前，应考虑其风险和潜在获益。肾功能不全对于轻度或中度肾功能损害(eGFR≥30mL/min/1.73m²,MDRD)的患者，无需调整起始剂量。艾伏尼布在患有重度肾功能损害(eGFR＜30mL/min/1.73m²,MDRD)或需要透析的肾功能损害患者中的药代动力学和安全性尚不明确。对于预先存在重度肾功能损害或需要透析的患者，在开始使用艾伏尼布片治疗之前，应考虑其风险和潜在获益。

【不良反应】下列临床重要的不良反应参见【注意事项】。分化综合征：QTe间期延长：格林巴利综合征：临床试验经验：由于临床试验是在各种不同的条件下进行，所以在药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物临床试验的不良反应的发生率进行比较，并且可能无法反映其实际应用中的发生率。在研究AG120-C-001中，对213例AML患者每日500mg艾伏尼布片单药治疗的安全性进行了评价。接受艾伏尼布片治疗的患者的中位年龄为68岁(年龄范围18-87),其中68%的患者为65岁或以上，男性占51%,白人占66%,黑人或非裔美国人占6%,亚洲人占3%,夏威夷土著或其他太平洋岛民占0.5%,美洲印第安人或阿拉斯加原住民占0.5%,其他/未提供占24%。在接受艾伏尼布片治疗的213例患者中，37%的患者暴露持续时间至少6个月，14%的患者暴露持续时间至少1年。在213例接受艾伏尼布片治疗的患者中，最常见的包含实验室异常的不良反应(≥20%)为血红蛋白降低、疲乏、关节痛、血钙降低、血钠降低、白细胞增多症、腹泻、血镁降低、水肿、恶心、呼吸困难、尿酸升高、血钾降低、碱性磷酸酶升高、粘膜炎、天门冬氨酸氨基转移酶升高、血磷酸盐降低、心电图QT间期延长、皮疹、血肌酐升高、咳嗽、食欲下降、肌痛、便秘和发热。复发性或难治性AML：对AG120-C-001中接受艾伏尼布片单药每日500mg治疗的179例复发性或难治性AML成人患者的安全性特征进行了研究。本品的中位暴露持续时间为3.9个月(范围0.1-39.5个月)。65例患者(36%)的暴露持续时间至少6个月，16例患者(9%)的暴露持续时间至少1年。严重不良反应(≥5%)为分化综合征(10%)、白细胞增多症(10%)和心电图QT间期延长(7%)。有1例患者发生进行性多灶性白质脑病(PML)。最常见的导致暂停给药的不良反应为心电图QT间期延长(7%)、分化综合征(3%)、白细胞增多症(3%)和呼吸困难(3%)。179例患者中，5例患者(3%)因不良反应降低剂量。导致剂量降低的不良反应包括心电图QT间期延长(1%)、腹泻(1%)、恶心(1%)、血红蛋白降低(1%)和转氨酶升高(1%)。导致永久停药的不良反应包括格林巴利综合征(1%)、皮疹(1%)、口腔粘膜炎(1%)和肌酐升高(1%)。

【禁忌】对本品活性成份或任何辅料过敏者禁用。

【注意事项】分化综合征：在临床试验中，19%(34/179)的复发性或难治性AML患者接受艾伏尼布片治疗后发生分化综合征。分化综合征与骨髓细胞快速增殖和分化有关，如果不进行治疗可能危及生命或导致死亡。本品治疗的患者中分化综合征症状包括非感染性白细胞增多症、外周水肿、发热、呼吸困难、胸腔积液、低血压、缺氧、肺水肿、肺部炎症、心包积液、皮疹、体液过多、肿瘤溶解综合征和肌酐升高。34例发生分化综合征的复发性或难治性AML患者中，27例(79%)在治疗或暂停本品给药后恢复。分化综合征在开始本品治疗的第1天至3个月内发生，不一定伴有白细胞增多症。如果怀疑发生分化综合征，给予地塞米松10mg,每12小时一次静脉输注(或等效剂量的口服或静脉输注皮质类固醇替代治疗),并进行血液动力学监测，直至缓解(参见【用法用量】)。如果伴发非感染性白细胞增多症，则根据临床指征给予羟基脲治疗或者进行白细胞去除术。在症状恢复并给予至少3天皮质类固醇治疗后，可逐渐减少皮质类固醇和羟基脲治疗。过早终止皮质类固醇和/或羟基脲的治疗可能会导致分化综合征症状反复。如果给予皮质类固醇治疗后相关重度症状和/或体征持续超过48小时级别不改善，则暂停本品治疗，直至相关重度症状和体征改善至非重度(参见【用法用量】)。QTe间期延长：本品治疗的患者可能出现QT(QTc)间期延长和室性心律失常。在临床试验258例接受本品治疗的恶性血液疾病患者中，9%的患者的QTc间期大于500msec,14%的患者与基线QTc相比增加60msec。1例患者发生了与本品相关的心室颤动。该项临床试验排除了基线QTc≥450msec(除非QTe≥450msec是由预先存在的束支传导阻滞引起)或有长QT综合征或未控制的或严重心血管疾病病史的患者。本品与已知可延长QTc间期的药物(如，抗心律失常药、氟喹诺酮类、三唑类抗真菌药、5-HT₃受体拮抗剂)和CYP3A4抑制剂合并使用可能增加QTc间期延长的风险(参见【药物相互作用】)。注意监测心电图(ECG)和电解质(参见【用法用量】)。患有先天性长QTc综合征、充血性心力衰竭、电解质异常或正在服用已知可延长QTc间期药物的患者，可能需要增加监测频率。如果QTc增加至大于480msec且小于500msec,应暂停本品治疗。如果QTc增加至大于500msec,应暂停本品治疗并后续减量。对发生QTc间期延长并伴发危及生命的心律失常体征或症状的患者，应永久停用本品(参见【用法用量】)。格林巴利综合征：在临床研究中，＜1%(2/258)的接受本品治疗的患者发生格林巴利综合征。应监测服用本品的患者是否出现运动和/或感觉神经病变的新体征或症状，比如单侧或双侧无力、感觉改变、感觉异常或呼吸困难。确诊患有格林巴利综合征的患者，应永久停用本品(参见【用法用量】)。低钾血症：在中国临床研究中，50%(15/30)的接受本品治疗的患者发生低钾血症。在治疗前及治疗期间应常规监测患者的电解质水平，并注意是否存在低钾血症。对于治疗前及治疗过程中发生低钾血症的患者，应予以及时补充纠正，并加强电解质的监测。对于存在低钾血症的患者，建议同时关注患者是否存在QTc间期延长。并根据与治疗相关的其他毒性的总体指导原则及QTe间期延长的指导原则，对本品进行必要的减量及暂停。(参见【用法用量)。

【药物相互作用】本品对CYP3A4有诱导作用，可能对CYP2C9也有诱导作用。合并给药将降低属于CYP3A4敏感底物的药物的浓度，并可能降低属于CYP2C9敏感底物的药物浓度(参见【药代动力学】)。因此，在本品治疗期间建议改用非CYP3A4和CYP2C9敏感底物的药物。预期本品可降低抗真菌药物疗效，故本品不能与伊曲康唑或酮康唑(CYP3A4底物)同时使用。与本品合并给药可能降低激素避孕药的浓度，接受本品治疗的患者应考虑其他避孕方法。如果本品与CYP3A4或CYP2C9敏感底物合并给药不可避免，应监测这类药物的疗效有否降低。

【孕妇及哺乳期妇女用药】避孕：具有生育能力的女性患者、具有生育能力女性伴侣的男性患者应在治疗期间及末次给药后至少1个月内使用有效避孕方法。与本品合并给药可能降低激素避孕药的浓度，接受本品治疗的患者应在治疗期间及末次给药后至少1个月内使用其他的避孕方法。具有生育能力的女性应在开始本品治疗之前接受妊娠检测。孕妇：妊娠期女性接受本品治疗可能对胎儿造成伤害。如果在妊娠期间服用本品，或者患者在服药期间怀孕，应告知患者其对胎儿的潜在风险。哺乳期：暂无人乳中本品或代谢物、对母乳喂养幼儿的影响或者对乳汁产量的影响的数据。由于许多药物可分泌到人乳中，并且母乳喂养幼儿可能发生不良反应，所以，建议在本品治疗期间和最后一次给药后至少1个月停止哺乳。生育力：本品尚未进行动物和人体生育力毒性研究。

【老年患者用药】在临床研究中，179例复发性或难治性AML患者中有112例(63%)年龄在65岁或以上，有40例(22%)患者在75岁或以上。在65岁及以上复发性或难治性AML患者与年轻患者之间未观察到有效性或安全性方面的总体差异。

【儿童用药】尚未确定本品在18岁以下患者中的安全性和有效性。

【药理毒理】药理作用：艾伏尼布是一种靶向异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)突变的小分子抑制剂。在AML患者中，导致白血病细胞中2-羟戊二酸(2-HG)水平升高的突变被定义为易感IDHI突变，并可以通过以下方式预测疗效：1)在艾伏尼布推荐剂量下发生的具有临床意义的缓解，和/或2)根据经过验证的方法，艾伏尼布在推荐剂量下的可耐受浓度下，对IDH1突变的酶活性具有抑制作用。在AML患者中这些最常见的突变为R₁32H和R₁32C亚型。体外研究显示，艾伏尼布对IDHIR132突变的选择性抑制浓度远低于野生型IDHI。艾伏尼布对IDH₁突变酶的抑制作用可导致2-HG水平降低，在体外和体内IDHI突变AML小鼠异种移植瘤模型中可诱导髓样分化。在IDHI突变AML患者的血液样本中，艾伏尼布可降低离体样本中2-HG水平，降低原始细胞计数，并增加成熟髓细胞的百分比。在来源于患者的IDH1R₁32C突变肝脏内胆管癌小鼠异种移植瘤模型中，艾伏尼布可降低2-HG水平。毒理研究：遗传毒性：艾伏尼布Ames试验、体外人外周血淋巴细胞微核试验、体内大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性：艾伏尼布尚未进行动物生育力毒性试验。在大鼠每天两次连续90天经口给予艾伏尼布重复给药毒性中，雌性大鼠在非耐受剂量下可见子宫萎缩。妊娠大鼠于器官发生期(妊娠6-17天)给予艾伏尼布500mg/kg/天(约为临床推荐剂量500mg/天人暴露量的2倍),对胚胎-胎仔发育可见胎仔体重降低和骨骼变异等不良影响。妊娠兔于器官发生期(妊娠7-20天)给予艾伏尼布180mg/kg/天(约为临床推荐剂量500mg/天人暴露量的3.9倍),可见母体毒性并导致自发流产，还可见胎仔体重降低、骨骼变异和内脏变异。致癌性：艾伏尼布尚未进行致癌性试验。

【药物过量】尚未开展相关研究。

【药代动力学】艾伏尼布片500mg单次或每日给药后(稳态时)药代动力学参数见下，除非另有说明。单次给药后平均血浆峰浓度(Cmx)为4,503ng/mL[变异系数(CV):38%]，稳态浓度为6,551ng/mL(CV:44%)。稳态药时曲线下面积(AUC)为117,348ng:hr/mL(CV:50%)。当每日剂量从200mg增加至1200mg(获批推荐剂量的0.4-2.4倍)时，AUC和Cmx的增加幅度低于剂量增加倍数。1个月内AUC的蓄积比约为1.9,Cmax蓄积比为1.5。14天内达到稳态血浆浓度。吸收：达到Cmax的中位时间约为3小时。食物影响：健康受试者单次口服后，高脂肪餐(大约900-1,000卡路里，500-600卡路里脂肪、250卡路里碳水化合物和150卡路里蛋白质)使Cmx增大98%(90%CI:79%,119%),AUCmr增大约25%。分布：本品达稳态时，平均表观分布容积为234L(CV:47%)。艾伏尼布的体外蛋白结合率，介于92%和96%之间。消除：本品终末期消除半衰期为93小时(CV:67%),表观清除率(CL/F)为4.3L/h(CV:50%)。代谢：原型药是血浆中总放射性的主要成分(＞92%)。主要由CYP3A4代谢，次要代谢途径包括N-脱烷基和水解等。排泄：健康受试者单次口服放射标记艾伏尼布片后，77%从粪便中消除(67%为原型),17%从尿液中消除(10%为原型)。

【贮藏】密封，不超过25℃保存。

【有效期】48个月。

【批准文号】国药准字HJ20220002

【生产厂家】加拿大Patheon Inc.

【药品上市许可持有人】美国Servier Pharmaceuticals LLC

【生产地址】加拿大2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario ON L5N 7K9 Canada