请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

警告：肝脏毒性•在临床研究中发生了严重的、有时是致命性的肝脏毒性;•在治疗前及治疗中进行肝功能监测；•在使用瑞戈非尼片治疗中，可根据肝功检测或肝细胞坏死所表现出来的肝脏毒性的严重程度和持续性，暂停后降低剂量或停药。

【药品名称】

通用名称：瑞戈非尼片

商品名称：Stivarga®拜万戈®

英文名称：Regorafenib Tablets

汉语拼音：Ruigefeini Pian

【成份】

主要成份：瑞戈非尼

化学名称：4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺一水合物

分子式：C21H15ClF4N4O3•H2O

分子量：500.83

【性状】

本品为椭圆形薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【适应症】

1.适用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗, 以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌（mCRC）患者。

2.既往接受过甲磺酸伊马替尼及苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性的胃肠道间质瘤（GIST）患者。

3.既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者。

【规格】

40mg

【用法用量】

瑞戈非尼应由在抗癌治疗给药方面有经验的医生开具。推荐剂量推荐剂量为160mg（4片，每片含40mg 瑞戈非尼），每日一次，于每一疗程的前21天口服，28天为一疗程。服用方法瑞戈非尼片应在每天同一时间，在低脂早餐（脂肪含量30%）后随水整片吞服。患者不得在同一天服用两剂药物以弥补（前一天）漏服的剂量。如果服用瑞戈非尼后出现呕吐，同一天内患者不得再次服药。治疗时间应持续治疗直至患者不能临床受益或出现不可耐受的毒性反应。剂量调整及特殊使用说明基于个人的安全性及耐受性考虑，可能需要中断给药或降低剂量。应采用每次40mg（一片）的剂量调整。建议每日最低剂量为80mg。每日最高剂量为160mg。发生手足皮肤反应[HFSR/PPE（掌跖红肿疼痛综合征）]、发生药物相关的肝功能检查异常时的建议措施及剂量调整请详见说明书。

特殊人群肝损伤患者在临床研究中，肝功能Child-Pugh A患者不必调整剂量。由于肝功能Child-Pugh B患者数据有限，因此不能提供剂量调整建议。建议对此类患者严密监测总体安全性（见“注意事项”）。由于尚未对瑞戈非尼治疗肝功能Child-Pugh C患者进行研究，因此不建议瑞戈非尼用于此类人群。肾损伤患者现有临床数据表明，轻度、中度或重度肾损伤患者与肾功能正常患者相比，瑞戈非尼及其代谢产物M-2和M-5的暴露量相似。轻度、中度或重度肾损伤患者不必调整剂量。见“药代动力学”肾损伤。）性别在临床研究中，男性患者与女性患者间在暴露量、安全性或有效性方面无相关差异。无需根据性别调整剂量。种族差异在临床研究中，不同种族患者在暴露量或有效性方面无相关差异，无需根据种族调整剂量。

【不良反应】

安全性特征总结瑞戈非尼的总体安全性特征基于来自4800多名在临床研究中接受治疗的患者的数据，其中包括来自安慰剂对照的III期临床研究的636名转移性结直肠癌（mCRC）患者，132名胃肠道间质瘤（GIST）患者以及374名肝细胞癌（HCC）患者。

在接受瑞戈非尼治疗的患者中最常见的药物不良反应（≥30%）为疼痛、手足皮肤反应、无力/疲乏、腹泻、食欲下降及进食减少、高血压及感染。在接受瑞戈非尼治疗的患者中最严重的药物不良反应为重度肝损伤、出血及胃肠道穿孔及感染。瑞戈非尼在上述研究中的安全性与一项在2872名标准治疗后发生疾病进展的转移性结直肠癌患者中开展的IIIb期研究的安全性结果一致。不良反应列表临床研究中接受瑞戈非尼治疗的患者中报告的药物不良反应见表3。根据系统器官分类对这些反应进行了分类，并采用最合适的MedDRA术语，以描述一种特定的反应及其症状和相关病情。临床研究中的药物不良反应根据它们的发生率分组。发生率分组根据以下规范定义：非常常见：≥1/10；常见：³1/100 至< 1/10；少见：≥ 1/1000至<1/100；罕见：³1/10000至< 1/1000。在每个发生率组中，按照严重程度降序的顺序列示不良反应。表3：临床研究中接受瑞戈非尼治疗的患者中报告的药物不良反应请详见说明书。

特定的不良反应描述对于多数重度肝损伤病例，肝功能障碍发生在治疗两个月内，其特征在于肝细胞性损伤模式，转氨酶升高> 20倍ULN，随后出现胆红素升高。在临床试验中，日本患者在瑞戈非尼治疗期间出现致命结局的重度肝损伤事件的发生率（约1.5%）高于非日本患者（<0.1%）。在安慰剂对照的全球III期研究中，瑞戈非尼治疗组患者出血事件的总发生率为18.2%，安慰剂治疗组患者相应的总发生率则为9.5%。瑞戈非尼治疗组患者发生的大多数出血事件的严重程度为轻度至中度（1级和2级：15.2%），大多数为明显的鼻出血（6.1%）。瑞戈非尼治疗组患者出现的致命事件为少见（0.7%），包括脑、呼吸道、胃肠道和泌尿生殖道。在安慰剂对照的全球III期研究中，感染在瑞戈非尼治疗组患者中比安慰剂组患者中更常见（所有级别：31.6%和17.2%）。瑞戈非尼治疗组患者发生的大多数感染严重程度为轻度至中度（1级和2级：23.0%），包括尿道感染（5.7%）、鼻咽炎（4.2%）、黏膜皮肤感染和全身性真菌感染（3.3%）及肺炎（2.6%）。与感染相关的致命结局方面瑞戈非尼治疗组患者中（1.0%）比安慰剂组患者中（0.3%）更常见，并且以呼吸道事件为主。在安慰剂对照的全球III期研究中，瑞戈非尼治疗组患者手足皮肤反应的总发生率高于安慰剂组患者。所有等级：CRC，51.4% vs.6.5%；GIST，66.7% vs.15.2%；HCC，51.6% vs. 7.3%。瑞戈非尼治疗组患者发生的多数手足皮肤反应病例出现于治疗第一周期，严重程度为轻度至中度（1级和2级：CRC34.4%和GIST 44.7%和HCC 39.3%）。3级手足皮肤反应的发生率为17.1%（CRC）和22.0%（GIST）和12.3%（HCC）。瑞戈非尼治疗组亚洲患者手足皮肤反应的总发生率高于其他种族（CRC 74.8%，GIST 88.2%和HCC67.1%）。亚洲患者3级手足皮肤反应的发生率为20.4%（CRC）和23.5%（GIST）以及13.5%（HCC）。在安慰剂对照的III期研究中，瑞戈非尼治疗组患者中高血压的总发生率高于安慰剂组患者发生率（CRC，29.6% vs.7.5%；GIST，60.6% vs.25.8%；HCC，31.0% vs.6.2%）。瑞戈非尼治疗组患者发生的多数高血压病例出现于治疗第一周期，严重程度为轻度至中度（1级和2级：CRC20.9%，GIST 31.8%和HCC 15.8%）。3级高血压的发生率为8.7%（CRC）和28.0%（GIST）以及15.2%（HCC）。在GIST研究中报告1例4级高血压。在安慰剂对照的III期研究中，瑞戈非尼治疗组患者治疗中出现的蛋白尿的总发生率为9.1%，而安慰剂组患者的总发生率为1.9%。在这些事件中，瑞戈非尼组35.6%的患者和安慰剂组54.5%的患者报告为未恢复或未痊愈。在所有临床研究中，心脏疾病事件（所有级别）在75岁或75岁以上的瑞戈非尼治疗组患者（N＝78）中比在75岁以下的瑞戈非尼治疗的患者（N＝4108）中更常见（13.7%和6.5%）。

【禁忌】

对活性物质或辅料有超敏反应的患者。

【注意事项】

肝脏毒性肝功能检查（ALT、AST及胆红素）异常常见于瑞戈非尼治疗组患者。少部分患者中报告了重度肝功能检查异常（3至4级）和伴有临床表现（包括致命结局）的肝功能障碍（见“不良反应”）。与高加索人相比，在临床研究中接受瑞戈非尼治疗的亚洲（尤其是日本）患者重度肝功能检查异常以及肝功能障碍的发生率较高。建议在开始瑞戈非尼治疗之前进行肝功能检查（ALT、AST及胆红素），并在治疗开始的2月内严密监测（至少两周一次）。此后，应至少每月定期监测或有临床指征时监测。瑞戈非尼是一种尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）1A1抑制剂（见“药物相互作用”）。Gilbert综合征患者可能出现轻度间接（未结合）高胆红素血症。观察到肝功能检查恶化且认为与瑞戈非尼治疗有关的患者（即没有明显的其他原因，如肝后胆汁淤积或疾病进展），应采取表2中的剂量改变和监测建议。瑞戈非尼主要经肝脏途径消除。建议对轻度或中度肝损伤患者严密监测总体安全性（见“用法用量”和“药代动力学”）。由于尚未对瑞戈非尼治疗肝功能Child-Pugh C患者进行研究，并且此类患者体内暴露量可能增加，因此不建议瑞戈非尼用于此类人群。感染研究表明，瑞戈非尼与感染事件发生率升高相关，其中一些事件是致命的（见“不良反应”）。在出现感染恶化的情况下，应考虑中断瑞戈非尼治疗。出血研究表明，瑞戈非尼与出血事件发生率升高相关，其中一些事件是致命的（见“不良反应”）。对患诱发出血疾病的患者，使用抗凝药（如华法林和苯并羟基香豆素）或其他由于伴随用药增加出血风险的患者，应监测血细胞计数和凝血参数。开始瑞戈非尼治疗前，肝硬化患者的食管静脉曲张筛查和后续治疗应根据标准治疗实践进行。如果出现需要紧急医学干预的重度出血，应考虑永久停用瑞戈非尼。胃肠道穿孔及瘘管瑞戈非尼治疗的患者报告出现胃肠道穿孔（包括致命结局）和瘘（见“不良反应”）。这些事件也是腹腔内恶性肿瘤患者常见的与疾病有关的并发症。建议对出现胃肠道穿孔或瘘的患者停用瑞戈非尼。

心肌缺血及梗死研究表明，瑞戈非尼与心肌缺血和心肌梗死发生率升高相关（见“不良反应”）。不稳定型心绞痛或新发心绞痛（开始瑞戈非尼治疗之前3个月内）、近期心肌梗死（开始瑞戈非尼治疗之前6个月内）的患者和纽约心脏病协会（NYHA）2级或以上的心力衰竭患者均未被纳入临床研究。有缺血性心脏病史的患者应监测心肌缺血的临床体征和症状。对于出现心肌缺血和（或）梗死的患者，建议中断瑞戈非尼直至恢复。对个例患者潜在获益和风险进行仔细考虑后，可做出重新开始瑞戈非尼治疗的决定。如果未恢复，应永久停用瑞戈非尼。可逆性后部脑病综合征（PRES）据报告PRES与瑞戈非尼治疗相关（见“不良反应”）。PRES的体征和症状包括癫痫发作、头痛、精神状态改变、视力障碍或皮质盲，伴随或不伴随有高血压。PRES的诊断需要脑成像证实。对于患PRES的患者，建议停用瑞戈非尼，并控制高血压，对其他症状采取支持性医学管理。动脉高血压研究表明，瑞戈非尼可导致动脉高血压发生率升高（见“不良反应”）。开始瑞戈非尼治疗之前应控制血压。建议监测血压并依照标准医疗实践处置高血压。如果尽管采取足够的医学管理仍出现重度或持久性高血压，经临床医生同意，应暂时中断治疗和（或）减少剂量。如果出现高血压危象，应终止瑞戈非尼治疗。皮肤毒性手足皮肤反应（HFSR）或掌跖红肿疼痛综合征和皮疹是瑞戈非尼治疗时最常见的皮肤不良反应（见“不良反应”）。与高加索人比，在临床研究中接受瑞戈非尼治疗的亚洲（尤其是日本）患者HFSR的发生率更高。预防HFSR的措施包括控制胼胝，使用鞋垫和手套，防止对足底和手掌的压迫。HFSR的管理可能包括使用角质层分离剂乳剂（如含尿素、水杨酸或α羟基酸的乳剂，仅局部涂覆于受累区域）和保湿霜（随意涂覆）缓解症状。如果出现不良反应，应考虑减少剂量或暂时中断瑞戈非尼，如果不良反应是重度或持续性的，应考虑永久停用瑞戈非尼（见“用法用量”）。生化及代谢实验室检查异常研究表明，瑞戈非尼与电解质异常（包括低磷酸血症、低钙血症、低钠血症及低钾血症）及代谢异常（包括促甲状腺激素、脂肪酶及淀粉酶升高）的发生率升高有关。这些异常一般为轻度至中度，并无临床表现，且通常不需要中断给药或降低剂量。建议在瑞戈非尼治疗期间监测生化及代谢参数，并在需要时根据标准临床实践开始适当的替代疗法。如果出现持续或反复的显著异常，应考虑中断给药或降低剂量，或永久性停止瑞戈非尼治疗。伤口愈合并发症由于具有抗血管生成性质的药品可能抑制或妨碍伤口愈合，为预防起见，建议对接受大手术的患者暂时中断瑞戈非尼。在大手术后，只有经临床判断伤口愈合充分，可做出恢复瑞戈非尼治疗的决定。关于辅料的重要信息每160 mg的日剂量含2.427 mmol（或55.8 mg）的钠。患者应考虑在饮食中控制钠的摄入量。每个160 mg的日剂量含1.68 mg的卵磷脂（来源于大豆）。对驾驶和使用机器能力的影响没有关于瑞戈非尼对驾驶或使用机器的能力影响的研究。如果患者在瑞戈非尼治疗期间出现影响其注意力和反应的症状，建议其在影响消除后再驾驶或使用机器。疾病特异性注意事项-肝细胞癌（HCC）在关键性安慰剂对照III期研究中，患者既往接受过索拉非尼治疗。因索拉非尼相关毒性或仅耐受低剂量（每日< 400 mg）而中止索拉非尼治疗的患者的数据不足。尚未确定瑞戈非尼在这些患者中的耐受性。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

育龄妇女/男性与女性避孕必须告知育龄妇女瑞戈非尼可能伤害胎儿。育龄妇女和男性应在治疗期间和治疗后达8周内确保有效避孕。妊娠没有关于瑞戈非尼用于孕妇的数据。根据作用机制，妊娠期间服用瑞戈非尼疑似伤害胎儿。动物研究显示出生殖毒性（见“药理毒理”）。妊娠期间不得使用瑞戈非尼，除非明显必要，并且经过仔细考虑对母亲的获益和对胎儿的风险之后，方可使用。哺乳目前不清楚瑞戈非尼或其代谢产物是否经人乳排泄。在大鼠体内，瑞戈非尼或其代谢产物经乳汁排泄。不能排除对母乳喂养婴幼儿的风险。瑞戈非尼可能损害婴儿生长和发育（见“药理毒理”）。瑞戈非尼治疗期间必须停止哺乳。生育力没有关于瑞戈非尼对人类生育力影响的数据。动物研究的结果表明，瑞戈非尼可损害男性和女性生育力（见“药理毒理”）。

【儿童用药】

没有瑞戈非尼用于患转移性结直肠癌的儿童人群的相关数据。尚未确定瑞戈非尼在18岁以下胃肠道间质瘤（GIST）患者中的安全性和有效性。无相关数据。没有瑞戈非尼用于患肝细胞癌的儿童人群的相关数据。

【老年用药】

在临床研究中，老年患者（年龄在65岁及以上）与青年患者间在暴露量、安全性或有效性方面无相关差异。【药物相互作用】CYP3A4和UGT1A9的抑制剂或CYP3A4的诱导剂体外数据表明，瑞戈非尼由细胞色素CYP3A4和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶UGT1A9代谢。酮康唑是一种强CYP3A4抑制剂，该药（400 mg，给药18天）联合单剂量瑞戈非尼（160 mg，第5天给药）给药，导致瑞戈非尼的平均暴露量（AUC）增加约33%，活性代谢产物M-2（氮氧化物）和M5（氮氧化物和N-去甲基）的平均暴露量减少约90%。由于尚未研究CYP3A4活性的强抑制剂（如克林霉素、葡萄柚汁、伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、泰利霉素和伏立康唑）对瑞戈非尼及其代谢产物的稳态暴露量的影响，建议避免同时使用这些药物。详见说明书。

【药物过量】

临床研究的瑞戈非尼的最高剂量为每天220 mg。此剂量下最常见的药物不良反应为皮肤病学事件、发声困难、腹泻、粘膜炎症、口干、食欲下降、高血压和疲乏。瑞戈非尼用药过量没有专门的解毒药。如果出现疑似用药过量，应立即停用瑞戈非尼，由医学专业人士采取最佳支持治疗，并应对患者观察，直至临床稳定。

【临床研究】

详见说明书。

【药理毒理】

详见说明书。

【药代动力学】

详见说明书。

【贮藏】

密封，在25°C以下保存。请将药品放置在儿童触及不到的地方。瓶盖中有干燥剂，防止误食。请保存在原始包装中，并拧紧瓶盖，避免受热及潮湿。打开瓶盖后本品在7周内可保持稳定。此后若有未服用的药片必须丢弃。

【包装】

HDPE瓶包装，28片/瓶/盒。

【有效期】

36个月

【执行标准】

进口药品注册标准JX20190123

【进口药品注册证号】

H20171300

【生产企业】

生产企业：Bayer AG

厂商地址：Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germany 德国

瑞戈非尼（商品名：拜万戈）是一种口服多激酶抑制剂，在三种主要恶性肿瘤的靶向治疗中占有重要地位。它的临床疗效已得到大型随机对照试验和真实世界研究的证实。 关键数据： 适应症 核心疗效指标 关键研究/数据来源 转移性结直肠癌 (mCRC) 总生存期 (OS) 显著延长 CORRECT研究：瑞戈非尼组 6.4个月 vs. 安慰剂组 5.0个月 CONCUR研究 (亚洲人群)：瑞戈非尼组 8.8个月 vs. 安慰剂组 6.3个月 无进展生存期 (PFS) 显著延长 CONCUR研究：瑞戈非尼组 3.2个月 vs. 安慰剂组 1.7个月 真实世界数据 韩国真实世界研究：中位PFS 2.1个月，中位OS 6.1个月 疗效对比 与呋喹替尼疗效相当。2025年一项Meta分析显示，两者在OS上无显著差异 。 胃肠道间质瘤 (GIST) 无进展生存期 (PFS) 显著延长 GRID研究：瑞戈非尼组 4.8个月 vs. 安慰剂组 0.9个月 (疾病进展风险降低73%) 真实世界数据 韩国真实世界研究：中位PFS 9.2个月，中位OS 16.4个月 肝细胞癌 (HCC) 总生存期 (OS) 显著延长 RESORCE研究 (索拉非尼治疗后)：瑞戈非尼组 10.6个月 vs. 安慰剂组 7.8个月 客观缓解率 (ORR) 韩国真实世界研究：ORR高达 41.4% 其他探索中的适应症 复发性胶质母细胞瘤 REGOMA研究：瑞戈非尼组OS 7.4个月，优于洛莫司汀组的5.6个月 。 真实世界研究也观察到一定活性，中位OS约3.8个月 。 需要你特别关注的关键点 明确的二线/三线治疗地位：瑞戈非尼是上述三大适应症的标准治疗选择，尤其适用于既往标准化疗或靶向治疗（如伊马替尼、索拉非尼）失败后的患者。 “真实世界”数据验证：大型真实世界研究（如韩国的上市后监测研究）证实，瑞戈非尼在临床实践中的有效性和安全性与关键III期临床试验结果一致，为临床用药提供了有力支持。 联合/序贯治疗带来新希望：2025年的一项研究显示，对于mCRC患者，在瑞戈非尼治疗后序贯使用TAS-102，可为患者带来更长的总生存期（中位OS1达到 18.7个月），这为后线治疗提供了新的策略。 剂量优化的必要性与安全性： 剂量策略：ReDOS研究证实，采用剂量递增的方案（如第一周80mg，第二周120mg，第三周160mg）可以在保证疗效的同时，显著提高患者的耐受性，使更多患者能够坚持治疗。 常见不良反应：最需要关注的副作用是手足皮肤反应、疲乏、腹泻和高血压等。有趣的是，有研究提示，出现手足皮肤反应的患者可能预示着更好的治疗效果。 肝功能监测：瑞戈非尼可能导致肝损伤，在治疗初期（前2个月）需严密监测肝功能（至少每两周一次）。 总结：瑞戈非尼是结直肠癌、胃肠间质瘤和肝癌后线治疗的基石性药物，能明确延长患者生存期。采用剂量优化的给药策略有助于管理其不良反应。

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

警告：肝脏毒性•在临床研究中发生了严重的、有时是致命性的肝脏毒性;•在治疗前及治疗中进行肝功能监测；•在使用瑞戈非尼片治疗中，可根据肝功检测或肝细胞坏死所表现出来的肝脏毒性的严重程度和持续性，暂停后降低剂量或停药。

【药品名称】

通用名称：瑞戈非尼片

商品名称：Stivarga®拜万戈®

英文名称：Regorafenib Tablets

汉语拼音：Ruigefeini Pian

【成份】

主要成份：瑞戈非尼

化学名称：4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺一水合物

分子式：C21H15ClF4N4O3•H2O

分子量：500.83

【性状】

本品为椭圆形薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【适应症】

1.适用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗, 以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌（mCRC）患者。

2.既往接受过甲磺酸伊马替尼及苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性的胃肠道间质瘤（GIST）患者。

3.既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者。

【规格】

40mg

【用法用量】

瑞戈非尼应由在抗癌治疗给药方面有经验的医生开具。推荐剂量推荐剂量为160mg（4片，每片含40mg 瑞戈非尼），每日一次，于每一疗程的前21天口服，28天为一疗程。服用方法瑞戈非尼片应在每天同一时间，在低脂早餐（脂肪含量30%）后随水整片吞服。患者不得在同一天服用两剂药物以弥补（前一天）漏服的剂量。如果服用瑞戈非尼后出现呕吐，同一天内患者不得再次服药。治疗时间应持续治疗直至患者不能临床受益或出现不可耐受的毒性反应。剂量调整及特殊使用说明基于个人的安全性及耐受性考虑，可能需要中断给药或降低剂量。应采用每次40mg（一片）的剂量调整。建议每日最低剂量为80mg。每日最高剂量为160mg。发生手足皮肤反应[HFSR/PPE（掌跖红肿疼痛综合征）]、发生药物相关的肝功能检查异常时的建议措施及剂量调整请详见说明书。

特殊人群肝损伤患者在临床研究中，肝功能Child-Pugh A患者不必调整剂量。由于肝功能Child-Pugh B患者数据有限，因此不能提供剂量调整建议。建议对此类患者严密监测总体安全性（见“注意事项”）。由于尚未对瑞戈非尼治疗肝功能Child-Pugh C患者进行研究，因此不建议瑞戈非尼用于此类人群。肾损伤患者现有临床数据表明，轻度、中度或重度肾损伤患者与肾功能正常患者相比，瑞戈非尼及其代谢产物M-2和M-5的暴露量相似。轻度、中度或重度肾损伤患者不必调整剂量。见“药代动力学”肾损伤。）性别在临床研究中，男性患者与女性患者间在暴露量、安全性或有效性方面无相关差异。无需根据性别调整剂量。种族差异在临床研究中，不同种族患者在暴露量或有效性方面无相关差异，无需根据种族调整剂量。

【不良反应】

安全性特征总结瑞戈非尼的总体安全性特征基于来自4800多名在临床研究中接受治疗的患者的数据，其中包括来自安慰剂对照的III期临床研究的636名转移性结直肠癌（mCRC）患者，132名胃肠道间质瘤（GIST）患者以及374名肝细胞癌（HCC）患者。

在接受瑞戈非尼治疗的患者中最常见的药物不良反应（≥30%）为疼痛、手足皮肤反应、无力/疲乏、腹泻、食欲下降及进食减少、高血压及感染。在接受瑞戈非尼治疗的患者中最严重的药物不良反应为重度肝损伤、出血及胃肠道穿孔及感染。瑞戈非尼在上述研究中的安全性与一项在2872名标准治疗后发生疾病进展的转移性结直肠癌患者中开展的IIIb期研究的安全性结果一致。不良反应列表临床研究中接受瑞戈非尼治疗的患者中报告的药物不良反应见表3。根据系统器官分类对这些反应进行了分类，并采用最合适的MedDRA术语，以描述一种特定的反应及其症状和相关病情。临床研究中的药物不良反应根据它们的发生率分组。发生率分组根据以下规范定义：非常常见：≥1/10；常见：³1/100 至< 1/10；少见：≥ 1/1000至<1/100；罕见：³1/10000至< 1/1000。在每个发生率组中，按照严重程度降序的顺序列示不良反应。表3：临床研究中接受瑞戈非尼治疗的患者中报告的药物不良反应请详见说明书。

特定的不良反应描述对于多数重度肝损伤病例，肝功能障碍发生在治疗两个月内，其特征在于肝细胞性损伤模式，转氨酶升高> 20倍ULN，随后出现胆红素升高。在临床试验中，日本患者在瑞戈非尼治疗期间出现致命结局的重度肝损伤事件的发生率（约1.5%）高于非日本患者（<0.1%）。在安慰剂对照的全球III期研究中，瑞戈非尼治疗组患者出血事件的总发生率为18.2%，安慰剂治疗组患者相应的总发生率则为9.5%。瑞戈非尼治疗组患者发生的大多数出血事件的严重程度为轻度至中度（1级和2级：15.2%），大多数为明显的鼻出血（6.1%）。瑞戈非尼治疗组患者出现的致命事件为少见（0.7%），包括脑、呼吸道、胃肠道和泌尿生殖道。在安慰剂对照的全球III期研究中，感染在瑞戈非尼治疗组患者中比安慰剂组患者中更常见（所有级别：31.6%和17.2%）。瑞戈非尼治疗组患者发生的大多数感染严重程度为轻度至中度（1级和2级：23.0%），包括尿道感染（5.7%）、鼻咽炎（4.2%）、黏膜皮肤感染和全身性真菌感染（3.3%）及肺炎（2.6%）。与感染相关的致命结局方面瑞戈非尼治疗组患者中（1.0%）比安慰剂组患者中（0.3%）更常见，并且以呼吸道事件为主。在安慰剂对照的全球III期研究中，瑞戈非尼治疗组患者手足皮肤反应的总发生率高于安慰剂组患者。所有等级：CRC，51.4% vs.6.5%；GIST，66.7% vs.15.2%；HCC，51.6% vs. 7.3%。瑞戈非尼治疗组患者发生的多数手足皮肤反应病例出现于治疗第一周期，严重程度为轻度至中度（1级和2级：CRC34.4%和GIST 44.7%和HCC 39.3%）。3级手足皮肤反应的发生率为17.1%（CRC）和22.0%（GIST）和12.3%（HCC）。瑞戈非尼治疗组亚洲患者手足皮肤反应的总发生率高于其他种族（CRC 74.8%，GIST 88.2%和HCC67.1%）。亚洲患者3级手足皮肤反应的发生率为20.4%（CRC）和23.5%（GIST）以及13.5%（HCC）。在安慰剂对照的III期研究中，瑞戈非尼治疗组患者中高血压的总发生率高于安慰剂组患者发生率（CRC，29.6% vs.7.5%；GIST，60.6% vs.25.8%；HCC，31.0% vs.6.2%）。瑞戈非尼治疗组患者发生的多数高血压病例出现于治疗第一周期，严重程度为轻度至中度（1级和2级：CRC20.9%，GIST 31.8%和HCC 15.8%）。3级高血压的发生率为8.7%（CRC）和28.0%（GIST）以及15.2%（HCC）。在GIST研究中报告1例4级高血压。在安慰剂对照的III期研究中，瑞戈非尼治疗组患者治疗中出现的蛋白尿的总发生率为9.1%，而安慰剂组患者的总发生率为1.9%。在这些事件中，瑞戈非尼组35.6%的患者和安慰剂组54.5%的患者报告为未恢复或未痊愈。在所有临床研究中，心脏疾病事件（所有级别）在75岁或75岁以上的瑞戈非尼治疗组患者（N＝78）中比在75岁以下的瑞戈非尼治疗的患者（N＝4108）中更常见（13.7%和6.5%）。

【禁忌】

对活性物质或辅料有超敏反应的患者。

【注意事项】

肝脏毒性肝功能检查（ALT、AST及胆红素）异常常见于瑞戈非尼治疗组患者。少部分患者中报告了重度肝功能检查异常（3至4级）和伴有临床表现（包括致命结局）的肝功能障碍（见“不良反应”）。与高加索人相比，在临床研究中接受瑞戈非尼治疗的亚洲（尤其是日本）患者重度肝功能检查异常以及肝功能障碍的发生率较高。建议在开始瑞戈非尼治疗之前进行肝功能检查（ALT、AST及胆红素），并在治疗开始的2月内严密监测（至少两周一次）。此后，应至少每月定期监测或有临床指征时监测。瑞戈非尼是一种尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）1A1抑制剂（见“药物相互作用”）。Gilbert综合征患者可能出现轻度间接（未结合）高胆红素血症。观察到肝功能检查恶化且认为与瑞戈非尼治疗有关的患者（即没有明显的其他原因，如肝后胆汁淤积或疾病进展），应采取表2中的剂量改变和监测建议。瑞戈非尼主要经肝脏途径消除。建议对轻度或中度肝损伤患者严密监测总体安全性（见“用法用量”和“药代动力学”）。由于尚未对瑞戈非尼治疗肝功能Child-Pugh C患者进行研究，并且此类患者体内暴露量可能增加，因此不建议瑞戈非尼用于此类人群。感染研究表明，瑞戈非尼与感染事件发生率升高相关，其中一些事件是致命的（见“不良反应”）。在出现感染恶化的情况下，应考虑中断瑞戈非尼治疗。出血研究表明，瑞戈非尼与出血事件发生率升高相关，其中一些事件是致命的（见“不良反应”）。对患诱发出血疾病的患者，使用抗凝药（如华法林和苯并羟基香豆素）或其他由于伴随用药增加出血风险的患者，应监测血细胞计数和凝血参数。开始瑞戈非尼治疗前，肝硬化患者的食管静脉曲张筛查和后续治疗应根据标准治疗实践进行。如果出现需要紧急医学干预的重度出血，应考虑永久停用瑞戈非尼。胃肠道穿孔及瘘管瑞戈非尼治疗的患者报告出现胃肠道穿孔（包括致命结局）和瘘（见“不良反应”）。这些事件也是腹腔内恶性肿瘤患者常见的与疾病有关的并发症。建议对出现胃肠道穿孔或瘘的患者停用瑞戈非尼。

心肌缺血及梗死研究表明，瑞戈非尼与心肌缺血和心肌梗死发生率升高相关（见“不良反应”）。不稳定型心绞痛或新发心绞痛（开始瑞戈非尼治疗之前3个月内）、近期心肌梗死（开始瑞戈非尼治疗之前6个月内）的患者和纽约心脏病协会（NYHA）2级或以上的心力衰竭患者均未被纳入临床研究。有缺血性心脏病史的患者应监测心肌缺血的临床体征和症状。对于出现心肌缺血和（或）梗死的患者，建议中断瑞戈非尼直至恢复。对个例患者潜在获益和风险进行仔细考虑后，可做出重新开始瑞戈非尼治疗的决定。如果未恢复，应永久停用瑞戈非尼。可逆性后部脑病综合征（PRES）据报告PRES与瑞戈非尼治疗相关（见“不良反应”）。PRES的体征和症状包括癫痫发作、头痛、精神状态改变、视力障碍或皮质盲，伴随或不伴随有高血压。PRES的诊断需要脑成像证实。对于患PRES的患者，建议停用瑞戈非尼，并控制高血压，对其他症状采取支持性医学管理。动脉高血压研究表明，瑞戈非尼可导致动脉高血压发生率升高（见“不良反应”）。开始瑞戈非尼治疗之前应控制血压。建议监测血压并依照标准医疗实践处置高血压。如果尽管采取足够的医学管理仍出现重度或持久性高血压，经临床医生同意，应暂时中断治疗和（或）减少剂量。如果出现高血压危象，应终止瑞戈非尼治疗。皮肤毒性手足皮肤反应（HFSR）或掌跖红肿疼痛综合征和皮疹是瑞戈非尼治疗时最常见的皮肤不良反应（见“不良反应”）。与高加索人比，在临床研究中接受瑞戈非尼治疗的亚洲（尤其是日本）患者HFSR的发生率更高。预防HFSR的措施包括控制胼胝，使用鞋垫和手套，防止对足底和手掌的压迫。HFSR的管理可能包括使用角质层分离剂乳剂（如含尿素、水杨酸或α羟基酸的乳剂，仅局部涂覆于受累区域）和保湿霜（随意涂覆）缓解症状。如果出现不良反应，应考虑减少剂量或暂时中断瑞戈非尼，如果不良反应是重度或持续性的，应考虑永久停用瑞戈非尼（见“用法用量”）。生化及代谢实验室检查异常研究表明，瑞戈非尼与电解质异常（包括低磷酸血症、低钙血症、低钠血症及低钾血症）及代谢异常（包括促甲状腺激素、脂肪酶及淀粉酶升高）的发生率升高有关。这些异常一般为轻度至中度，并无临床表现，且通常不需要中断给药或降低剂量。建议在瑞戈非尼治疗期间监测生化及代谢参数，并在需要时根据标准临床实践开始适当的替代疗法。如果出现持续或反复的显著异常，应考虑中断给药或降低剂量，或永久性停止瑞戈非尼治疗。伤口愈合并发症由于具有抗血管生成性质的药品可能抑制或妨碍伤口愈合，为预防起见，建议对接受大手术的患者暂时中断瑞戈非尼。在大手术后，只有经临床判断伤口愈合充分，可做出恢复瑞戈非尼治疗的决定。关于辅料的重要信息每160 mg的日剂量含2.427 mmol（或55.8 mg）的钠。患者应考虑在饮食中控制钠的摄入量。每个160 mg的日剂量含1.68 mg的卵磷脂（来源于大豆）。对驾驶和使用机器能力的影响没有关于瑞戈非尼对驾驶或使用机器的能力影响的研究。如果患者在瑞戈非尼治疗期间出现影响其注意力和反应的症状，建议其在影响消除后再驾驶或使用机器。疾病特异性注意事项-肝细胞癌（HCC）在关键性安慰剂对照III期研究中，患者既往接受过索拉非尼治疗。因索拉非尼相关毒性或仅耐受低剂量（每日< 400 mg）而中止索拉非尼治疗的患者的数据不足。尚未确定瑞戈非尼在这些患者中的耐受性。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

育龄妇女/男性与女性避孕必须告知育龄妇女瑞戈非尼可能伤害胎儿。育龄妇女和男性应在治疗期间和治疗后达8周内确保有效避孕。妊娠没有关于瑞戈非尼用于孕妇的数据。根据作用机制，妊娠期间服用瑞戈非尼疑似伤害胎儿。动物研究显示出生殖毒性（见“药理毒理”）。妊娠期间不得使用瑞戈非尼，除非明显必要，并且经过仔细考虑对母亲的获益和对胎儿的风险之后，方可使用。哺乳目前不清楚瑞戈非尼或其代谢产物是否经人乳排泄。在大鼠体内，瑞戈非尼或其代谢产物经乳汁排泄。不能排除对母乳喂养婴幼儿的风险。瑞戈非尼可能损害婴儿生长和发育（见“药理毒理”）。瑞戈非尼治疗期间必须停止哺乳。生育力没有关于瑞戈非尼对人类生育力影响的数据。动物研究的结果表明，瑞戈非尼可损害男性和女性生育力（见“药理毒理”）。

【儿童用药】

没有瑞戈非尼用于患转移性结直肠癌的儿童人群的相关数据。尚未确定瑞戈非尼在18岁以下胃肠道间质瘤（GIST）患者中的安全性和有效性。无相关数据。没有瑞戈非尼用于患肝细胞癌的儿童人群的相关数据。

【老年用药】

在临床研究中，老年患者（年龄在65岁及以上）与青年患者间在暴露量、安全性或有效性方面无相关差异。【药物相互作用】CYP3A4和UGT1A9的抑制剂或CYP3A4的诱导剂体外数据表明，瑞戈非尼由细胞色素CYP3A4和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶UGT1A9代谢。酮康唑是一种强CYP3A4抑制剂，该药（400 mg，给药18天）联合单剂量瑞戈非尼（160 mg，第5天给药）给药，导致瑞戈非尼的平均暴露量（AUC）增加约33%，活性代谢产物M-2（氮氧化物）和M5（氮氧化物和N-去甲基）的平均暴露量减少约90%。由于尚未研究CYP3A4活性的强抑制剂（如克林霉素、葡萄柚汁、伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、泰利霉素和伏立康唑）对瑞戈非尼及其代谢产物的稳态暴露量的影响，建议避免同时使用这些药物。详见说明书。

【药物过量】

临床研究的瑞戈非尼的最高剂量为每天220 mg。此剂量下最常见的药物不良反应为皮肤病学事件、发声困难、腹泻、粘膜炎症、口干、食欲下降、高血压和疲乏。瑞戈非尼用药过量没有专门的解毒药。如果出现疑似用药过量，应立即停用瑞戈非尼，由医学专业人士采取最佳支持治疗，并应对患者观察，直至临床稳定。

【临床研究】

详见说明书。

【药理毒理】

详见说明书。

【药代动力学】

详见说明书。

【贮藏】

密封，在25°C以下保存。请将药品放置在儿童触及不到的地方。瓶盖中有干燥剂，防止误食。请保存在原始包装中，并拧紧瓶盖，避免受热及潮湿。打开瓶盖后本品在7周内可保持稳定。此后若有未服用的药片必须丢弃。

【包装】

HDPE瓶包装，28片/瓶/盒。

【有效期】

36个月

【执行标准】

进口药品注册标准JX20190123

【进口药品注册证号】

H20171300

【生产企业】

生产企业：Bayer AG

厂商地址：Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germany 德国