【医保类型】医保乙类
【药品名称】
通用名称：替雷利珠单抗注射液
商品名称：百泽安 ®
英文名称：Tislelizumab Injection
汉语拼音：TileilizhuDankangZhusheye
【成分】
活性成分：替雷利珠单抗，针对程序性死亡受体-1（PD-1)的人源化单克隆抗体（IgG4变体）。辅料：柠檬酸钠二水合物、柠檬酸一水合物、L-组氨酸盐酸盐一水合物，L-组氨酸、海藻糖二水合物、聚山梨酯20和注射用水
【性状】
本品为澄清至可带轻微乳光，无色至淡黄色液体。
【适应症】
本品适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。本适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率和环节持续时间结果给予的有条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性随机对照临床试验能否证实替雷利珠单抗治疗相对标准治疗的显著临床获益。
【规格】
10ml：100mg
【用法用量】
本品须在肿瘤治疗经验的医生指导下用药推荐剂量本品采用静脉输注的方式给药，推荐剂最为200mg,每3周给药一次。用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。有可能观察到非典型疗效反应(例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的病灶，随后肿瘤缩小或新病灶消失)●如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有初步的疾病进展表现，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停药，不建议增加或减少剂量。有关暂停给药和永久停药的指南，请参见表1.有关免疫相关性不良反应管理的详细指南，请参见[注意事项]。特殊人群肝功能不全目前本品尚无针对中重度肝功能不全患者的研究数据，中度或重度肝功能不全患者不推荐使用。轻度肝功能不全患者应在医生指导，慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。肾功能不全目前本品尚无针对重度肾功能不全患者的研究数据，重度肾功能不全急者不推荐使用。轻度或中度肾功能不全患者应在医生指导下慎用本品如需使用，无需进行剂量调整。儿童人群尚无本品在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性数据。老年人群本品日前在≥65岁的老年患者中应用数据有限，建议在医生的指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。给药方法本品仅供静脉输注使用。第一次输注时间应不短于60分钟;如果耐受良好，则后续每一次输注时间应不短于30分钟。输注时所采用的输液管须配有一个无菌、无热源、低蛋白结合的输液管过滤器(孔径0.2或0.22μum)。本品不得采用静脉推注或单次快速静脉注射给药。将本品用注射用氯化钠溶液(9mg/ml,0.9％)稀释至1~5mg/ml之间的浓度后进行静脉输注。给药前药品的稀释指导如下:溶液制备和输液请勿摇晃药瓶。药品从冰箱中取出后，稀释前可在室温下(25°C及以下)，最长放置2小时。应目视检查注射用药是否存在悬浮颗粒和变色的情况。本品是一种澄清至微乳光、无色至淡黄色液体。如观察到可见颗粒或异常颜色，应弃用药物。抽取两瓶本品注射液(共20ml,含本品200mg),转移到含有注射用氯化钠溶液(9mg/mI,0.9％)的静脉输液袋中，制备终浓度范围为1~5mg/ml。将稀释液缓慢翻转混匀。本品不含任何防腐剂。建议从冰箱取出后立即进行溶液制备，稀释溶液建议立即使用。如不能立即使用，稀释液可保存不超过24小时，这24小时包括冷藏条件下(2~8°C)储存不超过20小时，以及恢复至室温(25°C及以下)且完成输液不超过4小时。本品不得冷冻。请勿使用同一输液管与其他药物同时给药。本品仅供一次性使用。必须丢弃药瓶中剩余的任何未使用的药物。
【不良反应】
本说明书描述了在临床试验中观察到的可能由替雷利珠单抗引起的不良反应近似发生率。由于临床试验在各种不同条件下进行，因此在不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。安全性特性总结本产品的安全性信息来自三项单药临床研究(BGB-A317.001[N=451],BGB-A317-102[N=300],和BGB-A317-203[N=70])，共涉及821例患者.肿瘤类型包括非小细胞肺癌(N=105)、食道癌(N=81)、胃癌(N=78)、经典型椹奇佥淋巴瘤(N=70)、肝细胞癌(N=69)、结直肠癌(N=54)、卵巢癌(N=51)、尿路上皮癌(N=39)、肾细胞癌(N=37)、黑色素瘤(N=36)、乳腺癌(N=32)、头颈部鳞状细胞癌(N=29)、鼻咽癌(N=27)、胆管癌(N=18)、胰腺癌(N=10)、小细胞神经内分铋癌(N=10)、肉瘤(N=10)、间皮瘤(N=9)、宫颈癌(N=7)、其他类型肿瘤(N=49)。上述研究中383例接受了200mg每3周1次的替雷利珠单抗治疗，355例接受了5mg/kg每3周1次的替雷利珠单抗治疗，各有26例分别接受了2mg/kg或5mg/kg每2周1次的替雷利珠单抗治疗，21例接受了2mg/kg每3周1次的替雷利珠单抗治疗，7例接受了10mg/kg每2周1次的替雷利珠单抗治疗，3例接受了0.5mgkg每2周1次的替雷利珠单抗治疗。替雷利珠单抗中位给药时间为16周(范围:0.6~162周)，35.7％的患者接受替雷利珠单抗治疗≥6个月，20.0％的患者接受替雷利珠单抗治疗≥12个月。接受替雷利珠单抗治疗的821例患者中所有级别的不良反应发生率为71.0％，发生率≥10％的不良反应包括：疲乏，皮疹，甲状腺功能减退症，丙氨酸氨基转移酶升高和天门冬氨酸氨基转移酶升高。3级及以上不良反应发生率为18.4％，发生率≥1％的包括：γ-谷氨酰转移酶升高、肺部炎症、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、重度皮肤反应、贫血。
接受本品治疗的患者可发生免疫相关不良反应，包括严重和致死病例。免疫相关不良反应可发生在本品治疗期间及停药以后，可能累及任何组织器官。
对于疑似免疫相关不良反应，应进行充分的评估以排除其他病因。大多数免疫相关不良反应是可逆的，并且可通过中断本品治疗、皮质类固醇治疗和/或支持治疗来处理。整体而言，对于大部分2级以及某些特定的3级和4级免疫相关性不良反应需暂停给药。对于4级及某些特定的3级免疫相关性不良反应需永久停药（参见【用法用量】）。对于3级和4级及某些特定的2级免疫相关不良反应，根据临床指征，给予1~2mg/kg/天强的松等效剂量及其他治疗，直至改善到≤1级。皮质类固醇需至少一个月的时间逐渐减量直至停药，快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果不良反应在皮质类固醇治疗后继续恶化或无改善，则应增加非皮质类固醇类别的免疫抑制剂治疗。
本品给药后任何复发性3级免疫相关不良反应，末次给药后12周内2级或3级免疫相关不良反应未改善到0~1级（除外内分泌疾病），以及末次给药后12周内皮质类固醇未能降至≤10mg/天强的松等效剂量，应永久停药。
免疫相关性肺炎
已经在本品治疗中观察到了免疫相关性肺炎，包括致死病例（参见【不良反应】）。应监测患者是否有肺炎症状和体征，如呼吸困难、缺氧表现、咳嗽、胸痛等，以及放射学改变（例如局部毛玻璃样混浊、斑块样浸润）。疑似免疫相关性肺炎的病例应采用影像学、肺功能、动脉血氧饱和度等检查进行评估和确认，并排除感染、疾病相关等其他病因。对于2级免疫相关性肺炎的患者，应暂停本品治疗，出现3级或4级或复发性2级免疫相关性肺炎的应永久停止本品治疗（参见【用法用量】）。
免疫相关性腹泻及结肠炎
在接受本品治疗的患者中有免疫相关性腹泻及结肠炎的报告（参见【不良反应】）。应监测患者是否有免疫相关性结肠炎相关症状和体征，如腹痛、腹泻、粘液便或血样便，并排除感染和基础疾病相关性病因。2级或3级免疫相关性腹泻或结肠炎的患者，应暂停本品治疗。4级或复发性3级免疫相关性腹泻或结肠炎，应永久停止本品治疗（参见【用法用量】）。应考虑肠穿孔的潜在风险，必要时行影像学和/或内镜检查以确认。
免疫相关性肝炎
在接受本品治疗的患者中有免疫相关性肝炎报告（参见【不良反应】）。应定期（每个月）监测患者肝功能的变化及肝炎相应的症状和体征，并排除感染及与基础疾病相关的病因。如发生免疫相关性肝炎，应增加肝功能检测频率。2级免疫相关性肝炎，应暂停本品治疗。3级或4级免疫相关性肝炎，应永久停止本品治疗（参见【用法用量】）。
免疫相关性肾炎
在接受本品治疗的患者中有免疫相关性肾炎报告（参见【不良反应】）。应定期（每个月）监测患者肾功能的变化及肾炎相应的症状和体征。如发生免疫相关性肾炎，应增加肾功能检测频率。多数出现血清肌酐升高的患者无临床症状。应排除肾功能损伤的其他病因。2级或3级血肌酐升高应暂停本品治疗。4级血肌酐升高应永久停止本品治疗（参见【用法用量】）。
免疫相关性内分泌疾病
甲状腺疾病
在接受本品治疗的患者中有甲状腺功能紊乱的报告，包括甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退及甲状腺炎（参见【不良反应】）。应密切监测患者甲状腺功能的变化及相应的临床症状和体征。对于症状性2级或3级甲状腺功能减退，应暂停本品治疗，并根据需要开始甲状腺激素替代治疗。对于症状性2级或3级甲状腺亢进，应暂停本品治疗，并根据需要给予抗甲状腺药物。如果怀疑有甲状腺急性炎症，可考虑暂停本品治疗并给予皮质类固醇治疗。当甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进的症状改善及甲状腺功能检查恢复，可根据临床需要重新开始本品治疗。对于4级甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退，须永久停止本品治疗。应继续监测甲状腺功能，确保恰当的激素替代治疗（参见【用法用量】）。
垂体炎
应对垂体炎患者的体征和症状进行监测（包括垂体功能减退和继发性肾上腺功能不全），并排除其他病因。监测和评估垂体相关的激素水平，必要时行功能试验，考虑垂体MRI检查和自身免疫性抗体检查。发生症状性2级或3级垂体炎时应暂停本品治疗，并根据临床需要给予激素替代治疗。如果怀疑急性垂体炎，可给予皮质类固醇治疗。发生4级垂体炎时必须永久停止本品治疗。应继续监测垂体功能、肾上腺功能和激素水平，根据临床指征给予皮质类固醇和其他激素替代疗法（参见【用法用量】）。
肾上腺功能不全
接受本品治疗的患者报告了肾上腺功能不全(参见【不良反应】)。应对肾上腺功能不全患者的体征和症状进行监测，并排除其他病因。监测和评估肾上腺功能相关的激素水平，必要时行功能试验。发生症状性2级肾上腺功能不全时应暂停本品治疗，并根据临床需要给予皮质类固醇替代治疗。发生3~4级肾上腺功能不全时必须永久停止本品治疗。根据临床指征给予皮质类固醇和其他激素替代疗法（参见【用法用量】）。
高血糖症及1型糖尿病
接受本品治疗的患者报告了1型糖尿病（参见【不良反应】）和高血糖症。应对患者的高血糖或其他糖尿病体征和症状进行监测。根据临床需要给予胰岛素替代治疗。3级高血糖症或1型糖尿病患者应暂停本品治疗，4级高血糖症或1型糖尿病患者必须永久停止本品治疗，应继续监测血糖水平，确保适当的胰岛素替代治疗（参见【用法用量】）。
免疫相关性皮肤不良反应
在接受本品治疗的患者中有免疫相关性皮肤不良反应报告（参见【不良反应】）。对1级或2级皮疹，可继续本品治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生3级皮疹时应暂停本品治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生4级皮疹、确诊SJS或TEN时应永久停止本品治疗（参见【用法用量】）。
免疫相关性心肌炎
在接受本品治疗的患者中有免疫相关性心肌炎报告（参见【不良反应】）。应对心肌炎的临床体征和症状进行监测，对于疑似免疫相关性心肌炎，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因，并进行心肌酶谱等相关检查。发生2级心肌炎时，应暂停本品治疗，并给予皮质类固醇治疗。心肌炎恢复至0~1级后能否重新开始本品治疗的安全性尚不明确。发生3级或4级心肌炎时，应永久停止本品治疗，并给予皮质类固醇治疗，应密切监测心肌酶谱、心功能等（参见【用法用量】）。
免疫相关性胰腺炎
在接受本品治疗的患者中有免疫相关性胰腺炎及免疫相关性脂肪酶升高的报告（参见【不良反应】）。应对血淀粉酶和脂肪酶（治疗开始时、治疗期间定期以及基于临床评估具有指征时）及胰腺炎相关的临床体征和症状进行监测。发生3级或4级血淀粉酶升高或脂肪酶升高、2级或3级胰腺炎时，应暂停本品治疗。发生4级胰腺炎或任何级别复发的胰腺炎时，应永久停止本品治疗（参见【用法用量】）。
免疫相关性血小板减少症
应密切监测患者血小板水平及有无出血倾向的症状和体征，如牙龈出血、瘀斑、血尿等症状，并排除其他病因及合并用药因素。发生3级血小板减少时，应该暂停用药，给予对症支持治疗，直至改善至0~1级，根据临床判断是否给予皮质类固醇治疗及是否可重新开始本品治疗。发生4级血小板减少时，永久停药并积极对症处理，必要时给予皮质类固醇治疗（参见【用法用量】）。
免疫相关性神经系统不良反应
外周神经毒性
发生2级外周神经毒性应暂停本品治疗，3级或4级外周神经毒性必须永久停止本品治疗（参见【用法用量】）。
重症肌无力
发生2级重症肌无力应暂停本品治疗，给予口服吡啶斯的明治疗，可根据症状增加剂量，并考虑开始给予皮质类固醇治疗。3级或4级重症肌无力必须永久停止本品治疗，开始皮质类固醇治疗，监测症状、肺功能和神经系统评估，根据临床指征可给予血浆置换或静脉用丙种球蛋白等治疗（参见【用法用量】）。
其他免疫相关不良反应
此外，小于1%接受替雷利珠单抗治疗的患者发生以下免疫相关性不良反应：肌炎、关节炎、免疫性眼疾。其他抗PD-1/PD-L1抗体也报告了未曾在本品治疗中观察到的其他免疫相关不良反应（参见【不良反应】）。
如果同时发生葡萄膜炎及其他免疫相关不良反应，应检测是否发生了伏格特-小柳-原田综合征，需全身使用皮质类固醇治疗以防止永久失明。
对于其他疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，首次发生2级或3级免疫相关性不良反应，应暂停本品治疗。对于任何复发性3级免疫相关性不良反应（除外内分泌疾病）和任何4级免疫相关性不良反应，必须永久停止本品治疗，根据临床指征，给予皮质类固醇治疗（参见【用法用量】）。
经典型霍奇金淋巴瘤患者异体造血干细胞移植并发症
在同类抗PD-1抗体产品中，在治疗开始前或终止后进行异体造血干细胞移植（HSCT），均有致命和严重并发症报道。移植相关并发症包括超急性移植物抗宿主病（GVHD）、急性GVHD、慢性GVHD、降低强度预处理后发生的肝静脉闭塞性疾病（VOD）和需要皮质类固醇治疗的发热综合征。需要密切监测患者的移植相关并发症，并及时进行干预。需要评估同种异体HSCT之前或之后使用抗PD-1抗体治疗的获益与风险。
输液反应
在使用替雷利珠单抗治疗时可能会观察到输液反应，症状包括发热、寒战、恶心、瘙痒症、血管性水肿、低血压、头痛、支气管痉挛、荨麻疹、皮疹、呕吐、肌痛、头晕或高血压。可能发生罕见的危及生命的反应。因此在输液期间应密切监测患者是否出现这些症状和体征。出现2级输液反应时，应降低滴速或暂停给药，当症状缓解后可考虑恢复用药并密切观察。如果出现3级或4级输液反应，必须停止输液并永久停止本品治疗，给予适当的药物治疗（参见【用法用量】）。
对驾驶和操作机器能力的影响
基于本品可能出现疲乏等不良反应（参见【不良反应】），因此，建议患者在驾驶或操作机器期间慎用本品，直至确定本品不会对其产生不良影响。
配伍禁忌
在没有进行配伍性研究的情况下，本品不得与其他医药产品混合。本品不应与其它医药产品经相同的静脉通道合并输注。
替雷利珠单抗尚未进行遗传毒性试验。
生殖毒性
替雷利珠单抗未进行生殖毒性试验。
替雷利珠单抗在食蟹猴重复给药毒性试验中，雌、雄动物生殖器官均未见肉眼可见的病变或组织病理学改变。通过保持母体对胎仔的免疫耐受来维持妊娠是 PD-1/PD-L1 通路的主要功能之一。阻断妊娠啮齿类动物模型的PD-L1信号通路可破坏母体对胎仔的耐受性，导致胎仔丢失增加。妊娠期间给予替雷利珠单抗有潜在的风险，包括流产或死胎的比例增加。基于替雷利珠单抗的作用机制，胎仔暴露于替雷利珠单抗可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险。
致癌性
替雷利珠单抗尚未进行致癌性试验。
其它毒性
文献资料显示，在动物模型中抑制 PD-1 信号可加重感染和炎症反应。结核分枝杆菌感染的 PD-1 基因敲除小鼠较野生型小鼠存活率明显下降，同时细菌增殖和炎症反应增加。PD-1 基因敲除小鼠感染淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒后存活率下降。
【药品贮藏】
2℃~8℃避光贮存。
【批准文号】
国药准字S20190045
【生产企业】
勃林格殷格翰生物药业（中国）有限公司
【上市许可持有人 】
百济神州（上海）生物科技有限公司
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