【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！

警示语：肝毒性：曾在临床试验中观察到严重和致死性的肝毒性。应遵照本说明书中的建议进行肝功能监测，并中断治疗、减量或终止本品治疗【注意事项】。

【药品名称】培唑帕尼片

【商品名/商标】齐鲁/赛贝欣

【规格】0.2g*30片

【主要成分】本品主要成分为盐酸培唑帕尼。

【功能主治/适应症】齐鲁培唑帕尼片适用于晚期肾细胞癌患者的一线治疗和曾接受细胞因子治疗的晚期肾细胞癌患者的治疗。

【用法用量】本品治疗必须在有抗肿瘤药物应用经验的医师指导下进行。1、推荐剂量：培唑帕尼的推荐剂量为800mg，每日一次。如果漏服剂量，且距下次剂量的服用时间不足12小时，则不应补服。培唑帕尼不应与食物同时服用，餐前至少1小时或餐后至少2小时服用本品（见【药代动力学】）。培唑帕尼薄膜衣片应整片用水吞服，请勿掰开或嚼碎（见【药代动力学】）。2、剂量调整：剂量调整应根据个体耐受情况，按200mg的幅度逐步递增或递减，以控制不良反应。培唑帕尼的剂量不应超过800mg。3、肾损害：培唑帕尼及其代谢产物很少经肾脏排泄，肾损害不会对培唑帕尼的药代动力学产生有临床相关性的影响（见【药代动力学】）。预计肾损害不会影响培唑帕尼的暴露量，因此，对肌酐清除率大于30ml/分的患者，无需调整剂量。对于肌酐清除率低于30ml/分的患者，建议慎用本品，因为目前尚无培唑帕尼用于这一人群的经验。4、肝损害：对于肝损害患者的推荐剂量是基于在不同程度的肝功能不全患者中进行的药代动力学研究（见【药代动力学】）。在本品治疗开始前和进行过程中，应对所有患者的肝功能进行检测，以明确是否有肝损害（见【注意事项】）。轻度或中度肝损害患者应慎用培唑帕尼，并且应密切监测耐受性。800mg培唑帕尼每日一次是用于血清肝功能检查轻度异常（定义为胆红素正常但有任何程度的丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，或者无论ALT的值为多少，胆红素升高（＞35%直接胆红素）不超过1.5倍正常值上限（ULN））患者的推荐剂量。对于中度肝损害（定义为无论ALT的值为多少，胆红素升高＞1.5-3倍ULN）患者，建议将培唑帕尼的剂量减少至200mg每日一次（见【药代动力学】）。由于缺乏重度肝损害（定义为无论ALT的水平如何，总胆红素＞3倍正常值上限[ULN]）的患者的用药数据，因此不建议重度肝功能损害患者使用培唑帕尼。有关对发生药物性肝毒性反应的患者进行肝功能监测和剂量调整的信息，见【注意事项】。

【不良反应】上市后数据：在培唑帕尼批准后的使用中发现了以下不良反应。这包括自发的病例报告，以及来自针对尚未批准的适应症正在进行的研究、临床药理学研究和探索性研究中的严重不良事件。1、感染及侵染类疾病：不常见：感染（伴或不伴中性粒细胞减少；见【注意事项】）。2、血液及淋巴系统疾病：不常见：红细胞增多症；罕见：血栓性微血管病（包括血栓性血小板减少性紫癜和溶血性尿毒症综合征。3、神经系统疾病：不常见：可逆性后部脑病综合征（见【注意事项】）。4、胃肠系统疾病：常见：肠胃胀气；不常见：胰腺炎。5、肝胆系统疾病：常见：γ-谷氨酰转移酶升高。6、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：很常见：关节痛；常见：肌肉痉挛。7、眼部疾病：不常见：视网膜脱离/撕裂。8、呼吸、胸及纵膈疾病：罕见：间质性肺病/肺炎（见【注意事项】）。

【禁忌】对活性成分或任何辅料过敏者禁用。

【注意事项】1、对肝脏的影响：在培唑帕尼使用期间，已经报告有肝衰竭（包括死亡）的病例。轻度或中度肝功能损害患者应慎用培唑帕尼，并且应密切监测。培唑帕尼800mg每日一次是用于血清肝功能检查轻度异常（定义为胆红素正常但有任何程度的ALT升高，或者无论ALT的值为多少，胆红素升高不超过1.5倍ULN）患者的推荐剂量。对于中度肝损害（定义为无论ALT的值为多少，胆红素升高＞1.5-3倍ULN）的患者，建议将培唑帕尼的剂量减少至200mg每日一次（见【用法用量】和【药代动力学】）。不建议重度肝损害（定义为无论ALT的水平如何，总胆红素＞3倍ULN）患者使用培唑帕尼。在这些患者中，尽管差异较大，但在200mg剂量下的暴露量明显减少，认为不足以获得临床相关效果。2、高血压：在培唑帕尼的临床研究中，已观察到高血压事件，包括新诊断的血压升高症状性发作（高血压危象）。在培唑帕尼治疗开始之前，应控制好血压。治疗开始后不久（培唑帕尼治疗开始后不超过1周），即应对患者的高血压进行监测，并在此后进行频繁监测，以确保血压能够得到控制。血压水平升高（收缩压≥150mmHg或舒张压≥100mmHg）一般发生在治疗早期（约40%的病例发生在前9天内；约90%的病例发生在前18周内）。应监测血压并及时采用标准抗高血压治疗，同时调整培唑帕尼的剂量（根据临床判断中断治疗，然后以降低的剂量重新开始治疗）（见【用法用量】和【不良反应】）。如有证据表明患者存在高血压危象，或在使用抗高血压药物治疗并减少培唑帕尼的剂量的情况下仍存在严重和持续性的高血压，应终止培唑帕尼的治疗。3、可逆性后部脑病综合征（PRES）/可逆性后脑白质脑病综合征（RPLS）：培唑帕尼的治疗中曾有PRES/RPLS病例的报告。PRES/RPLS可能引发头痛、高血压、癫痫发作、嗜睡、意识模糊、失明及其他视觉和神经系统紊乱，并且可能是致死性的。出现PRES/RPLS的患者应永久终止培唑帕尼治疗。4、间质性肺病（ILD）/肺炎：曾报告过与培唑帕尼相关的ILD（可能是致死性的，见不良反应）。应监测患者是否出现具有ILD/肺炎指征的肺部症状，并对出现ILD或肺炎的患者停用培唑帕尼。5、心功能不全/心力衰竭：在既往存在心功能不全的患者中开始治疗前应考虑培唑帕尼的风险和获益。尚未研究培唑帕尼在中度至重度心力衰竭患者或LVEF低于正常值的患者中的安全性和药代动力学。6、QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速：在培唑帕尼的临床研究中，曾出现过QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速事件（见【不良反应】）。对于既往有QT间期延长病史的患者、服用有可能延长QT间期的抗心律失常药物或其他药物的患者、以及先前存在心脏疾病的患者，应慎用培唑帕尼。当使用培唑帕尼时，建议进行基线和定期的心电图监测，并将电解质（如钙，镁，钾）维持在正常范围内。7、动脉血栓事件：在培唑帕尼的临床研究中，曾观察到心肌梗死、心绞痛、缺血性脑卒中以及短暂性脑缺血发作（见【不良反应】）。曾观察到致死性的动脉血栓事件。血栓事件的风险较高的患者或有血栓事件史的患者应慎用培唑帕尼。培唑帕尼的临床研究未纳入在既往6个月内发生过动脉血栓事件的患者。有关治疗方案的决策应以患者个体的获益/风险评估为基础。8、静脉血栓栓塞事件：在培唑帕尼的临床研究中，曾出现过静脉血栓栓塞事件，包括静脉血栓和致死性肺栓塞。在其他适应症人群和RCC人群的发生率分别为5%和2%。9、血栓性微血管病：在培唑帕尼单药治疗、与贝伐珠单抗联合治疗、以及与托泊替康联合治疗的临床试验中，均曾报告出现过血栓性微血管病（TMA）（见【不良反应】）。出现TMA的患者应永久终止培唑帕尼治疗。治疗停止后观察到TMA逆转。培唑帕尼尚无与其它药物联合治疗的适应症。10、出血事件：在培唑帕尼的临床研究中，曾报告有出血事件发生（见【不良反应】）。曾发生过致死性出血事件。培唑帕尼的临床研究未纳入在既往6个月内有咯血、脑出血或有临床意义的胃肠道出血史的患者。有显著出血风险的患者应慎用培唑帕尼。11、胃肠穿孔和瘘：在培唑帕尼的临床研究中，曾有胃肠穿孔或瘘事件发生（见【不良反应】）。曾发生致死性的穿孔事件。有胃肠穿孔或瘘风险的患者应慎用培唑帕尼。12、伤口愈合：尚未进行过任何有关培唑帕尼对伤口愈合影响的正式研究。由于血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂可能会损害伤口愈合，在进行择期手术前至少7天，应停止培唑帕尼治疗。决定手术后是否再次开始培唑帕尼治疗，应以切口完全愈合的临床判断为依据。对于伤口裂开的患者，应终止培唑帕尼治疗。13、甲状腺功能减退：在培唑帕尼的临床研究中，曾有甲状腺功能减退事件发生（见【不良反应】）。在培唑帕尼治疗开始之前，建议检测基线甲状腺功能，对于甲状腺功能减退的患者，应按照标准的医疗实践进行治疗。在培唑帕尼治疗期间，对所有患者应密切观察甲状腺功能减退的体征和症状。应定期进行甲状腺功能的实验室监测，并按照标准的医疗实践进行处理。14、蛋白尿：在培唑帕尼的临床研究中，曾报告有蛋白尿事件发生。建议在基线和治疗期间定期进行尿液检查，并且应监测患者的蛋白尿恶化情况。如患者出现肾病综合征，应终止培唑帕尼治疗。15、气胸：在培唑帕尼治疗其他适应症的临床研究中，曾有气胸事件发生（见【不良反应】）。患者在使用培唑帕尼治疗过程中，应密切观察是否有气胸体征和症状发生。16、感染：曾有严重感染（伴或不伴中性粒细胞减少症）病例的报告，在一些病例中出现致死性结局。17、与其它全身性抗癌疗法联合使用：出于对毒性和/或死亡率升高的担忧，提前终止了培唑帕尼联合培美曲塞（非小细胞肺癌（NSCLC））和拉帕替尼（宫颈癌）治疗的临床试验。有关这些治疗方案的安全有效的联合给药剂量尚不明确。18、药物相互作用：由于有培唑帕尼暴露量增加的风险，应避免同时使用CYP3A4、P-糖蛋白（P-gp）或乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的强抑制剂治疗（见【药物相互作用】）。应考虑选择对CYP3A4、P-gp或BCRP不具有潜在抑制作用或该作用极小的替代合用药物。由于有培唑帕尼暴露量减少的风险，应避免同时使用CYP3A4诱导剂治疗（见【药物相互作用】）。曾有在同时使用酮康唑期间发生高血糖的病例。由于培唑帕尼是尿苷双磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1（UGT1A1）的抑制剂，其UGT1A1底物（如伊立替康）同时给药时应谨慎。培唑帕尼治疗期间应避免食用西柚汁（见【药物相互作用】）。19、对驾驶和使用机械能力的影响：尚未进行培唑帕尼对驾驶和机械操作能力影响的研究。无法根据本品的药理学特性预测其是否对这些活动具有不利影响。在考量患者执行任务需要判断、运动或认知技能的任务的能力时，应谨记患者的临床状况和本品的不良事件特征。患者如感到眩晕、疲倦或虚弱，应避免驾驶或操作机械。

【药物相互作用】1、其他药物对培唑帕尼的影响：体外研究表明，培唑帕尼在人肝微粒体的氧化代谢主要由CYP3A4介导，小部分由CYP1A2和CYP2C8介导。因此，CYP3A4的抑制剂和诱导剂可能会改变培唑帕尼的代谢。（1）CYP3A4，P-gp，BCRP抑制剂：培唑帕尼是CYP3A4、P-gp和BCRP的底物。与培唑帕尼单独给药（400mg，每日一次，连续7日）相比，培唑帕尼（400mg，每日一次）连续5日与CYP3A4和P-gp的强抑制剂酮康唑（400mg，每日一次）同时给药，导致培唑帕尼的平均AUC(0-24)和Cmax分别增加66%和45%。培唑帕尼800mg单独给药后的Cmax和AUC(0-24)均值范围分别为27.5-58.1µg/ml和48.7-1040µg*h/ml；培唑帕尼400mg与酮康唑400mg联合给药后，培唑帕尼的Cmax和AUC(0-24)均值分别为59.2µg/ml和1300µg*h/ml。上述药代动力学参数比较表明，在使用CYP3A4和Pgp强抑制剂的情况下，将培唑帕尼减量至400mg每日一次，大多数患者的全身暴露量与800mg培唑帕尼每日一次单独给药后观察到的暴露量相似。不过有的患者的培唑帕尼全身暴露量甚至可能会高于800mg培唑帕尼单独给药后的暴露量。培唑帕尼与CYP3A4家族的强抑制剂（如伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素和伏立康唑）同时给药可能会升高培唑帕尼的血药浓度。西柚汁含有CYP3A4抑制剂，也可能会升高培唑帕尼的血药浓度。与800mg培唑帕尼单独给药相比，1500mg拉帕替尼（CYP3A4和P-gp的底物和弱抑制剂、BCRP的强抑制剂）与800mg培唑帕尼联合给药可导致培唑帕尼的平均AUC（0-24）和Cmax增加约50％至60％。拉帕替尼对P-gp和/或BCRP的抑制作用很可能导致培唑帕尼的暴露量增加。培唑帕尼与CYP3A4、P-gp以及BCRP抑制剂（如拉帕替尼）同时给药将导致血浆中培唑帕尼的浓度增加。与P-gp或BCRP的强抑制剂同时给药也可能改变培唑帕尼的暴露量和分布，包括在中枢神经系统（CNS）的分布。应避免本品与CYP3A4的强抑制剂同时使用。对于某种CYP3A4的强抑制剂，如无医学上可接受的替代药物可用，则应在合并给药期间将培唑帕尼的剂量降低至400mg每日一次（见【注意事项】）。如观察到可能与药物相关的不良事件，则应考虑进一步降低给药剂量。应避免本品与P-gp或BCRP的强抑制剂联合用药，或者建议选择对P-gp或BCRP不具有潜在抑制作用或该作用极小的替代合用药物。（2）CYP3A4、P-gp，BCRP的诱导剂：CYP3A4的诱导剂，如利福平，可降低血浆培唑帕尼的浓度。培唑帕尼与P-gp或BCRP的强诱导剂联合用药可能会改变培唑帕尼的暴露量和分布，包括在中枢神经系统中的分布。建议选择不具有酶或转运蛋白诱导作用或该作用极小的替代合用药物。（3）升高胃内pH值的药物：培唑帕尼与埃索美拉唑合并用药会使培唑帕尼的生物利用度降低约40%（AUC和Cmax），因此应避免培唑帕尼与能升高胃内pH值的药物合并使用。如果医学上必须合并使用质子泵抑制剂（PPI），建议每晚不伴餐服用一次培唑帕尼，同时使用PPI。如果医学上必须合并使用H2受体拮抗剂，应在H2受体拮抗剂给药前至少2小时或给药后至少10小时不伴餐服用培唑帕尼。应在短效抗酸药给药前至少1小时或给药后至少2小时服用培唑帕尼。有关培唑帕尼如何与PPI和H2受体拮抗剂同时给药的建议是基于生理学考虑而提出的。2、培唑帕尼对其他药物的影响：在人肝微粒体中进行的体外研究表明，培唑帕尼可抑制CYP酶1A2、3A4、2B6、2C8、2C9、2C19和2E1。体外人PXR检测显示了其对CYP3A4具有潜在诱导作用。培唑帕尼800mg每日一次的临床药理学研究已经证实，培唑帕尼对癌症患者使用咖啡因（CYP1A2的探针底物）、华法林（CYP2C9的探针底物）或奥美拉唑（CYP2C19的探针底物）的药代动力学无临床相关性影响。培唑帕尼导致咪达唑仑（CYP3A4的探针底物）的平均AUC和Cmax增加30％左右，而口服右美沙芬（CYP2D6的探针底物）之后尿液中右美沙芬与右啡烷的比值从33％增加至64％。同时给予培唑帕尼800mg每日1次和紫杉醇80mg/m2（CYP3A4和CYP2C8底物）每周一次，导致紫杉醇的AUC和Cmax分别平均增加25％和31％。根据体外IC50和体内血浆Cmax的数值，培唑帕尼代谢物GSK1268992和GSK1268997可能也参与了培唑帕尼对BCRP的净抑制作用。此外，不能排除培唑帕尼在胃肠道中对BCRP和P-gp具有抑制作用。当培唑帕尼与其他口服BCRP和P-gp底物联合给药时需谨慎。在体外，培唑帕尼抑制人有机阴离子转运多肽（OATP1B1）。不排除培唑帕尼可能会影响OATP1B1底物（如他汀类药物，见下文“培唑帕尼与辛伐他汀合并用药的影响”）的药代动力学。在体外，培唑帕尼是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）的抑制剂。伊立替康的活性代谢物SN-38是OATP1B1和UGT1A1的底物。培唑帕尼（400mg，每日一次）与西妥昔单抗（250mg/m2）和伊立替康（150mg/m2）同时给药可使SN-38的全身暴露量增加约20%。与携带野生型等位基因的受试者相比，培唑帕尼对UGT1A1*28多态性受试者的SN-38的处置影响较大。但UGT1A1基因型并非总能预测培唑帕尼对SN-38处置的影响。培唑帕尼与UGT1A1底物同时给药时需谨慎。3、培唑帕尼和辛伐他汀合并用药的影响,培唑帕尼和辛伐他汀合并用药会增加ALT升高的发生率。对培唑帕尼临床研究的汇总数据进行meta分析，结果表明在不使用他汀类药物的患者中，有126/895（14%）人报告了ALT＞3倍ULN，而合并使用辛伐他汀的患者中有11/41（27%）人（P=0.038）报告了该事件。如果接受辛伐他汀合并用药的患者出现了ALT升高，应按照培唑帕尼剂量指南进行控制，并终止辛伐他汀治疗（见【注意事项】）。此外，因数据不足，无法评估其他他汀类药物和培唑帕尼合并用药对ALT水平的影响，因此当其他他汀类药物和培唑帕尼合并用药时需谨慎。不排除培唑帕尼会影响其他他汀类药物（如阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀）的药代动力学。

【孕妇及哺乳期妇女用药】（1）妊娠：尚无妊娠期妇女使用培唑帕尼的充分数据。动物研究显示本品具有生殖毒性（见【药理毒理】）。本品对人类的潜在风险尚不清楚。怀孕期间不应使用培唑帕尼，除非该女性患者的病情确实需要培唑帕尼治疗。如果患者在怀孕期间使用培唑帕尼，或者在接受培唑帕尼治疗期间怀孕，应向患者说明本品对胎儿的潜在危害。建议育龄期妇女在接受培唑帕尼治疗期间采用充分的避孕措施以避免怀孕。（2）哺乳期妇女：在哺乳期内使用培唑帕尼的安全性尚不明确。目前尚不清楚培唑帕尼是否经人类乳汁分泌。尚无培唑帕尼经动物乳汁分泌的数据。不能排除本品对母乳喂养的儿童具有风险。培唑帕尼治疗期间应停止哺乳。（3）生育力：动物研究表明，雄性和雌性的生育能力均有可能会受到培唑帕尼治疗的影响。培唑帕尼可能会损害男性和女性的生育力。在大鼠雌性生殖毒性研究中，已经观察到雌性生育力降低（见【药理毒理】）。

【老年患者用药】有关培唑帕尼用于65岁及以上患者的数据有限。在培唑帕尼的肾细胞癌研究中，本品的安全性在65岁以上的受试者与较年轻受试者之间在总体上未观察到临床显著性差异。临床实践中尚未发现老年患者与较年轻患者之间的缓解情况存在差异，但不能排除某些较为年长者具有更高的敏感性。

【药理毒理】培唑帕尼是血管内皮生长因子受体（VEGFR）1、2和3，血小板衍生生长因子（受体）α和β，成纤维细胞生长因子受体（FGFR）-1和-3，细胞因子受体（Kit）、白细胞介素-2受体诱导的T细胞激酶（Itk）、白细胞特异性蛋白酪氨酸激酶（LcK）以及跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶（c-Fms）的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。体外研究中，培唑帕尼抑制配体诱导的VEGFR-2、Kit和PDGFR-β受体的自体磷酸化。体内研究中，培唑帕尼抑制小鼠肺部血管内皮生长因子诱导的VEGFR-2磷酸化，抑制小鼠模型中的血管新生和一些人类肿瘤异种移植的生长。1、重复给药毒性试验：培唑帕尼在小鼠、大鼠、家兔和猴进行了临床前安全性评估。在啮齿类动物的重复给药研究中，对各种组织（骨、牙齿、甲床、生殖器官、血液系统、肾脏和胰腺）的影响可能与抑制VEGFR和/或破坏VEGF信号传导通路的药理学作用相关，大部分反应出现在低于临床上观察到的血浆暴露水平。其他观察到的反应包括体重下降、腹泻和/或病态反应，这些反应可能继发于局部粘膜的药物高暴露量（猴）或药理学效应（鼠类）引起的局部胃肠道反应。在人类暴露量（基于AUC）2.5倍的剂量下，在雌性小鼠中可观察到增生性肝脏病变（嗜酸性粒细胞灶和腺瘤）。2、幼龄动物毒性：在幼龄动物毒性研究中，自产后第9天至产后第14天，对提前离乳大鼠给药（剂量约为成年人临床暴露量AUC的0.1倍）时，培唑帕尼可导致死亡率升高，肾、肺、肝和心异常生长/成熟。自产后第21天至产后第62天，对离乳大鼠给药后获得的毒理学研究结果与在相似暴露量下成年大鼠中观察到的骨、气管、牙齿、肾上腺、胰腺、胃、十二指肠、淋巴结、雄性乳腺和生殖器官方面的变化相似。在大鼠中，产后第21天断奶，相当于人类2岁的儿童。与成人相比，儿童患者出现骨和牙齿反应的风险增加，因为这些变化（包括肢体缩短）发生在成年人临床暴露量（≥10mg/kg/日剂量）的0.1至0.2倍，基于AUC计算。3、遗传毒性：在Ames试验、人体外周血淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠体内微核试验中，培唑帕尼未引起遗传性损害。培唑帕尼原料药中存在一个生产过程中人工合成的低剂量中间体，该中间体在Ames试验中无致突变性，但在小鼠淋巴瘤试验和体内小鼠微核试验中显示有遗传毒性。4、生殖毒性：培唑帕尼对雄性大鼠的交配或生育力未见影响。但连续给药15周后，在≥3mg/kg/日剂量下观察到精子生成率和睾丸精子浓度降低，在≥30mg/kg/日剂量下出现了附睾精子浓度降低，在≥100mg/kg/日剂量下出现了精子活力降低。在培唑帕尼≥30mg/kg/日剂量下（约为人体临床暴露量的0.35倍）连续给药15周和26周后，雄性大鼠出现了睾丸和附睾重量下降；在此剂量下的雄性大鼠6个月毒性研究中也观察到了睾丸萎缩和退化，同时出现无精、精子减少和附睾筛状改变。培唑帕尼在雌性大鼠中给药剂量≥30mg/kg/日（约为人体临床暴露量的0.4倍，基于AUC计算）时，出现生育力下降（包括着床前流产增加、早期胚胎吸收）。在300mg/kg/日（约为基于AUC的人体临床暴露量的0.8倍）时出现了胚胎全吸收。在接受≥10mg/kg/日（约为人体临床暴露量的0.3倍）给药的雌性中观察到了着床后流产、胚胎死亡、胎仔体重下降。在小鼠≥100mg/kg/日连续13周的给药中观察到了黄体减少和囊肿增加，在大鼠≥300mg/kg/日连续26周的给药中观察到了卵巢萎缩（分别约为人体临床暴露量的1.3倍和0.85倍）。对猴500mg/kg/日（约为人体临床暴露量的0.4倍）最长达34周的给药中也观察到了黄体减少。

【药物过量】已在临床研究中评估了最高达2000mg的培唑帕尼给药剂量。在2000mg/日和1000mg/日剂量下，3名患者中分别有1名患者出现了3级疲劳（剂量限制毒性）和3级高血压。尚无针对培唑帕尼过量的特异性解毒剂，药物过量的治疗应包括一般支持性措施。由于培唑帕尼并非主要通过肾脏排泄，且其与血浆蛋白高度结合，故考虑血液透析不会增加本品的消除。

【药代动力学】1、吸收：实体瘤患者口服800mg单剂量培唑帕尼后，中位达峰（血药浓度峰值Cmax约为19±13µg/ml）时间为3.5小时（范围为1.0-11.9小时），AUC0-∞约为650±500µgh/ml。每日1次的给药方法可使AUC0-T增加1.23倍至4倍。培唑帕尼剂量高于800mg时，AUC或Cmax未出现持续性升高。当与食物同服时，培唑帕尼的全身暴露量增加。培唑帕尼与高脂或低脂饮食同服时，其AUC和Cmax升高约2倍。因此，培唑帕尼应在饭前至少1小时或饭后至少2小时给药（见【用法用量】）。与整片给药相比，将培唑帕尼片400mg碾碎给药时，其AUC（0-72）增加46％，Cmax增加约2倍，而tmax减少约2小时。这些结果表明，服用碾碎的培唑帕尼片时，其生物利用度和口服吸收率相对高于整片吞服（见【用法用量】）。2、分布：帕唑帕尼在体内与人血浆蛋白的结合大于99%在范围10至100g/mL的剂量范围内，无浓度依赖性。体外研究表明，培唑帕尼是P-gp和BCRP的底物。3、生物转化：体外研究结果证明，培唑帕尼的代谢主要是由CYP3A4介导的，小部分由CYP1A2和CYP2C8介导。培唑帕尼的四种主要代谢产物只占血浆暴露量的6％。其中一种代谢产物抑制VEGF诱导的人脐静脉内皮细胞的增殖，与培唑帕尼原型药物的效价相似，比其他代谢产物的活性高10-20倍。因此，培唑帕尼的活性主要依赖于培唑帕尼原型药物的暴露量。4、消除：培唑帕尼消除缓慢，给予推荐剂量800mg后的平均半衰期为30.9小时。主要经粪便消除，经肾脏排泄的比例不到给药剂量的4％。5、特殊人群：（1）肾损害：研究结果表明，只有不到4%的口服培唑帕尼剂量以培唑帕尼及其代谢产物的形式经尿液排出体外。群体药代动力学模型的计算结果（来自基线CLCR值在30.8ml/分-150ml/分范围内的受试者的数据）表明，肾损害不会对培唑帕尼的药代动力学产生临床相关影响。肌酐清除率＞30ml/分的患者，无需调整剂量。对于肌酐清除率低于30ml/分的患者，建议慎用，因为目前尚无培唑帕尼用于这一人群的经验（见【用法用量】）。（2）肝损害：轻度：800mg每日一次给药后，轻度肝损害患者（定义为胆红素正常且存在不同程度的ALT升高，或无论ALT的值为多少，胆红素升高不超过1.5倍ULN）的中位稳态培唑帕尼Cmax和AUC（0-24）与非肝功能损害患者中的中位值相似（见表7）。800mg培唑帕尼每日一次是针对血清肝功能检测测试为轻度异常的患者的推荐剂量（见【用法用量】）。中度：中度肝损害患者（定义为胆红素升高＞1.5倍至3倍ULN，无论ALT的值为多少）的培唑帕尼最大耐受剂量（MTD）为200mg每日一次。培唑帕尼200mg每日一次给药后，中度肝损害受试者的Cmax和AUC（0-24）中位稳态值分别约为800mg每日一次给药后肝功能正常受试者中相应中位值的44%和39%（见表7）。基于安全性和耐受性数据，中度肝损害受试者的培唑帕尼剂量应减少至200mg每日一次（见【用法用量】）。重度：培唑帕尼200mg每日一次给药后，重度肝损害受试者中的Cmax和AUC（0-24）中位稳态值分别约为800mg每日一次给药后肝功能正常受试者中相应中位值的18%和15%。鉴于本品在重度肝损害患者（总胆红素＞3倍ULN，无论ALT的水平如何）中的暴露量减少，且此类患者的肝储备功能有限，因此，不建议该人群使用培唑帕尼（见【用法用量】）。

【贮藏】30℃以下保存。

【批准文号】国药准字H20233248

【生产厂家】齐鲁制药有限公司

【上市许可持有人】齐鲁制药有限公司

【生产地址】山东省济南市高新区旅游路8888号

赛贝欣®（培唑帕尼片）作为国产仿制药，其核心有效成分与进口原研药完全相同，因此临床疗效一致，均被证实能够显著延长晚期肾癌患者的生存期，并已成为一线标准治疗药物。 大量临床研究和真实世界数据，共同验证了以培唑帕尼为有效成分的赛贝欣的疗效。 1. 核心疗效：明确延长生存，有效控制肿瘤 显著延长无进展生存期：在关键临床研究（如COMPARZ研究）中，培唑帕尼治疗的中位无进展生存期（PFS）与同类标准药物舒尼替尼相当（8.4个月 vs 9.5个月），确立了其在晚期肾癌一线治疗中的地位。在针对亚洲等地区患者的真实世界研究中，这一数据同样得到了验证，中位PFS可达10个月。 缩瘤效果显著：与其他靶向药相比，培唑帕尼在治疗早期显示出更明显的肿瘤缩小优势。COMPARZ研究显示，治疗42天时，培唑帕尼组有69% 的患者肿瘤缩小≥10%，而对照组这一比例为43%。 不同风险人群均获益：真实世界研究（如APOLON研究）进一步显示，在低危和中危转移性肾癌患者中，培唑帕尼一线治疗的PFS可分别达到18.1个月和11.5个月，说明其在精准分层治疗中具有广泛应用价值。 2. 权威推荐与临床定位 一线标准方案：基于充分的循证医学证据，培唑帕尼已被包括《CSCO肾癌诊疗指南》在内的国内外权威指南，推荐为晚期肾细胞癌（尤其是中低危患者）的一线标准治疗。 患者偏好优势：一项患者偏好研究显示，70% 的患者更倾向于选择培唑帕尼，主要原因在于其疲劳感和整体生活质量影响方面优于同类药物。 3. 赛贝欣作为国产药物的特点 疗效与质量等同：作为国内首家获批上市的培唑帕尼片，赛贝欣通过了严格的人体生物等效性试验，确保了与原研药在疗效和安全性上的一致性。

【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！

警示语：肝毒性：曾在临床试验中观察到严重和致死性的肝毒性。应遵照本说明书中的建议进行肝功能监测，并中断治疗、减量或终止本品治疗【注意事项】。

【药品名称】培唑帕尼片

【商品名/商标】齐鲁/赛贝欣

【规格】0.2g*30片

【主要成分】本品主要成分为盐酸培唑帕尼。

【功能主治/适应症】齐鲁培唑帕尼片适用于晚期肾细胞癌患者的一线治疗和曾接受细胞因子治疗的晚期肾细胞癌患者的治疗。

【用法用量】本品治疗必须在有抗肿瘤药物应用经验的医师指导下进行。1、推荐剂量：培唑帕尼的推荐剂量为800mg，每日一次。如果漏服剂量，且距下次剂量的服用时间不足12小时，则不应补服。培唑帕尼不应与食物同时服用，餐前至少1小时或餐后至少2小时服用本品（见【药代动力学】）。培唑帕尼薄膜衣片应整片用水吞服，请勿掰开或嚼碎（见【药代动力学】）。2、剂量调整：剂量调整应根据个体耐受情况，按200mg的幅度逐步递增或递减，以控制不良反应。培唑帕尼的剂量不应超过800mg。3、肾损害：培唑帕尼及其代谢产物很少经肾脏排泄，肾损害不会对培唑帕尼的药代动力学产生有临床相关性的影响（见【药代动力学】）。预计肾损害不会影响培唑帕尼的暴露量，因此，对肌酐清除率大于30ml/分的患者，无需调整剂量。对于肌酐清除率低于30ml/分的患者，建议慎用本品，因为目前尚无培唑帕尼用于这一人群的经验。4、肝损害：对于肝损害患者的推荐剂量是基于在不同程度的肝功能不全患者中进行的药代动力学研究（见【药代动力学】）。在本品治疗开始前和进行过程中，应对所有患者的肝功能进行检测，以明确是否有肝损害（见【注意事项】）。轻度或中度肝损害患者应慎用培唑帕尼，并且应密切监测耐受性。800mg培唑帕尼每日一次是用于血清肝功能检查轻度异常（定义为胆红素正常但有任何程度的丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，或者无论ALT的值为多少，胆红素升高（＞35%直接胆红素）不超过1.5倍正常值上限（ULN））患者的推荐剂量。对于中度肝损害（定义为无论ALT的值为多少，胆红素升高＞1.5-3倍ULN）患者，建议将培唑帕尼的剂量减少至200mg每日一次（见【药代动力学】）。由于缺乏重度肝损害（定义为无论ALT的水平如何，总胆红素＞3倍正常值上限[ULN]）的患者的用药数据，因此不建议重度肝功能损害患者使用培唑帕尼。有关对发生药物性肝毒性反应的患者进行肝功能监测和剂量调整的信息，见【注意事项】。

【不良反应】上市后数据：在培唑帕尼批准后的使用中发现了以下不良反应。这包括自发的病例报告，以及来自针对尚未批准的适应症正在进行的研究、临床药理学研究和探索性研究中的严重不良事件。1、感染及侵染类疾病：不常见：感染（伴或不伴中性粒细胞减少；见【注意事项】）。2、血液及淋巴系统疾病：不常见：红细胞增多症；罕见：血栓性微血管病（包括血栓性血小板减少性紫癜和溶血性尿毒症综合征。3、神经系统疾病：不常见：可逆性后部脑病综合征（见【注意事项】）。4、胃肠系统疾病：常见：肠胃胀气；不常见：胰腺炎。5、肝胆系统疾病：常见：γ-谷氨酰转移酶升高。6、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：很常见：关节痛；常见：肌肉痉挛。7、眼部疾病：不常见：视网膜脱离/撕裂。8、呼吸、胸及纵膈疾病：罕见：间质性肺病/肺炎（见【注意事项】）。

【禁忌】对活性成分或任何辅料过敏者禁用。

【注意事项】1、对肝脏的影响：在培唑帕尼使用期间，已经报告有肝衰竭（包括死亡）的病例。轻度或中度肝功能损害患者应慎用培唑帕尼，并且应密切监测。培唑帕尼800mg每日一次是用于血清肝功能检查轻度异常（定义为胆红素正常但有任何程度的ALT升高，或者无论ALT的值为多少，胆红素升高不超过1.5倍ULN）患者的推荐剂量。对于中度肝损害（定义为无论ALT的值为多少，胆红素升高＞1.5-3倍ULN）的患者，建议将培唑帕尼的剂量减少至200mg每日一次（见【用法用量】和【药代动力学】）。不建议重度肝损害（定义为无论ALT的水平如何，总胆红素＞3倍ULN）患者使用培唑帕尼。在这些患者中，尽管差异较大，但在200mg剂量下的暴露量明显减少，认为不足以获得临床相关效果。2、高血压：在培唑帕尼的临床研究中，已观察到高血压事件，包括新诊断的血压升高症状性发作（高血压危象）。在培唑帕尼治疗开始之前，应控制好血压。治疗开始后不久（培唑帕尼治疗开始后不超过1周），即应对患者的高血压进行监测，并在此后进行频繁监测，以确保血压能够得到控制。血压水平升高（收缩压≥150mmHg或舒张压≥100mmHg）一般发生在治疗早期（约40%的病例发生在前9天内；约90%的病例发生在前18周内）。应监测血压并及时采用标准抗高血压治疗，同时调整培唑帕尼的剂量（根据临床判断中断治疗，然后以降低的剂量重新开始治疗）（见【用法用量】和【不良反应】）。如有证据表明患者存在高血压危象，或在使用抗高血压药物治疗并减少培唑帕尼的剂量的情况下仍存在严重和持续性的高血压，应终止培唑帕尼的治疗。3、可逆性后部脑病综合征（PRES）/可逆性后脑白质脑病综合征（RPLS）：培唑帕尼的治疗中曾有PRES/RPLS病例的报告。PRES/RPLS可能引发头痛、高血压、癫痫发作、嗜睡、意识模糊、失明及其他视觉和神经系统紊乱，并且可能是致死性的。出现PRES/RPLS的患者应永久终止培唑帕尼治疗。4、间质性肺病（ILD）/肺炎：曾报告过与培唑帕尼相关的ILD（可能是致死性的，见不良反应）。应监测患者是否出现具有ILD/肺炎指征的肺部症状，并对出现ILD或肺炎的患者停用培唑帕尼。5、心功能不全/心力衰竭：在既往存在心功能不全的患者中开始治疗前应考虑培唑帕尼的风险和获益。尚未研究培唑帕尼在中度至重度心力衰竭患者或LVEF低于正常值的患者中的安全性和药代动力学。6、QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速：在培唑帕尼的临床研究中，曾出现过QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速事件（见【不良反应】）。对于既往有QT间期延长病史的患者、服用有可能延长QT间期的抗心律失常药物或其他药物的患者、以及先前存在心脏疾病的患者，应慎用培唑帕尼。当使用培唑帕尼时，建议进行基线和定期的心电图监测，并将电解质（如钙，镁，钾）维持在正常范围内。7、动脉血栓事件：在培唑帕尼的临床研究中，曾观察到心肌梗死、心绞痛、缺血性脑卒中以及短暂性脑缺血发作（见【不良反应】）。曾观察到致死性的动脉血栓事件。血栓事件的风险较高的患者或有血栓事件史的患者应慎用培唑帕尼。培唑帕尼的临床研究未纳入在既往6个月内发生过动脉血栓事件的患者。有关治疗方案的决策应以患者个体的获益/风险评估为基础。8、静脉血栓栓塞事件：在培唑帕尼的临床研究中，曾出现过静脉血栓栓塞事件，包括静脉血栓和致死性肺栓塞。在其他适应症人群和RCC人群的发生率分别为5%和2%。9、血栓性微血管病：在培唑帕尼单药治疗、与贝伐珠单抗联合治疗、以及与托泊替康联合治疗的临床试验中，均曾报告出现过血栓性微血管病（TMA）（见【不良反应】）。出现TMA的患者应永久终止培唑帕尼治疗。治疗停止后观察到TMA逆转。培唑帕尼尚无与其它药物联合治疗的适应症。10、出血事件：在培唑帕尼的临床研究中，曾报告有出血事件发生（见【不良反应】）。曾发生过致死性出血事件。培唑帕尼的临床研究未纳入在既往6个月内有咯血、脑出血或有临床意义的胃肠道出血史的患者。有显著出血风险的患者应慎用培唑帕尼。11、胃肠穿孔和瘘：在培唑帕尼的临床研究中，曾有胃肠穿孔或瘘事件发生（见【不良反应】）。曾发生致死性的穿孔事件。有胃肠穿孔或瘘风险的患者应慎用培唑帕尼。12、伤口愈合：尚未进行过任何有关培唑帕尼对伤口愈合影响的正式研究。由于血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂可能会损害伤口愈合，在进行择期手术前至少7天，应停止培唑帕尼治疗。决定手术后是否再次开始培唑帕尼治疗，应以切口完全愈合的临床判断为依据。对于伤口裂开的患者，应终止培唑帕尼治疗。13、甲状腺功能减退：在培唑帕尼的临床研究中，曾有甲状腺功能减退事件发生（见【不良反应】）。在培唑帕尼治疗开始之前，建议检测基线甲状腺功能，对于甲状腺功能减退的患者，应按照标准的医疗实践进行治疗。在培唑帕尼治疗期间，对所有患者应密切观察甲状腺功能减退的体征和症状。应定期进行甲状腺功能的实验室监测，并按照标准的医疗实践进行处理。14、蛋白尿：在培唑帕尼的临床研究中，曾报告有蛋白尿事件发生。建议在基线和治疗期间定期进行尿液检查，并且应监测患者的蛋白尿恶化情况。如患者出现肾病综合征，应终止培唑帕尼治疗。15、气胸：在培唑帕尼治疗其他适应症的临床研究中，曾有气胸事件发生（见【不良反应】）。患者在使用培唑帕尼治疗过程中，应密切观察是否有气胸体征和症状发生。16、感染：曾有严重感染（伴或不伴中性粒细胞减少症）病例的报告，在一些病例中出现致死性结局。17、与其它全身性抗癌疗法联合使用：出于对毒性和/或死亡率升高的担忧，提前终止了培唑帕尼联合培美曲塞（非小细胞肺癌（NSCLC））和拉帕替尼（宫颈癌）治疗的临床试验。有关这些治疗方案的安全有效的联合给药剂量尚不明确。18、药物相互作用：由于有培唑帕尼暴露量增加的风险，应避免同时使用CYP3A4、P-糖蛋白（P-gp）或乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的强抑制剂治疗（见【药物相互作用】）。应考虑选择对CYP3A4、P-gp或BCRP不具有潜在抑制作用或该作用极小的替代合用药物。由于有培唑帕尼暴露量减少的风险，应避免同时使用CYP3A4诱导剂治疗（见【药物相互作用】）。曾有在同时使用酮康唑期间发生高血糖的病例。由于培唑帕尼是尿苷双磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1（UGT1A1）的抑制剂，其UGT1A1底物（如伊立替康）同时给药时应谨慎。培唑帕尼治疗期间应避免食用西柚汁（见【药物相互作用】）。19、对驾驶和使用机械能力的影响：尚未进行培唑帕尼对驾驶和机械操作能力影响的研究。无法根据本品的药理学特性预测其是否对这些活动具有不利影响。在考量患者执行任务需要判断、运动或认知技能的任务的能力时，应谨记患者的临床状况和本品的不良事件特征。患者如感到眩晕、疲倦或虚弱，应避免驾驶或操作机械。

【药物相互作用】1、其他药物对培唑帕尼的影响：体外研究表明，培唑帕尼在人肝微粒体的氧化代谢主要由CYP3A4介导，小部分由CYP1A2和CYP2C8介导。因此，CYP3A4的抑制剂和诱导剂可能会改变培唑帕尼的代谢。（1）CYP3A4，P-gp，BCRP抑制剂：培唑帕尼是CYP3A4、P-gp和BCRP的底物。与培唑帕尼单独给药（400mg，每日一次，连续7日）相比，培唑帕尼（400mg，每日一次）连续5日与CYP3A4和P-gp的强抑制剂酮康唑（400mg，每日一次）同时给药，导致培唑帕尼的平均AUC(0-24)和Cmax分别增加66%和45%。培唑帕尼800mg单独给药后的Cmax和AUC(0-24)均值范围分别为27.5-58.1µg/ml和48.7-1040µg*h/ml；培唑帕尼400mg与酮康唑400mg联合给药后，培唑帕尼的Cmax和AUC(0-24)均值分别为59.2µg/ml和1300µg*h/ml。上述药代动力学参数比较表明，在使用CYP3A4和Pgp强抑制剂的情况下，将培唑帕尼减量至400mg每日一次，大多数患者的全身暴露量与800mg培唑帕尼每日一次单独给药后观察到的暴露量相似。不过有的患者的培唑帕尼全身暴露量甚至可能会高于800mg培唑帕尼单独给药后的暴露量。培唑帕尼与CYP3A4家族的强抑制剂（如伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素和伏立康唑）同时给药可能会升高培唑帕尼的血药浓度。西柚汁含有CYP3A4抑制剂，也可能会升高培唑帕尼的血药浓度。与800mg培唑帕尼单独给药相比，1500mg拉帕替尼（CYP3A4和P-gp的底物和弱抑制剂、BCRP的强抑制剂）与800mg培唑帕尼联合给药可导致培唑帕尼的平均AUC（0-24）和Cmax增加约50％至60％。拉帕替尼对P-gp和/或BCRP的抑制作用很可能导致培唑帕尼的暴露量增加。培唑帕尼与CYP3A4、P-gp以及BCRP抑制剂（如拉帕替尼）同时给药将导致血浆中培唑帕尼的浓度增加。与P-gp或BCRP的强抑制剂同时给药也可能改变培唑帕尼的暴露量和分布，包括在中枢神经系统（CNS）的分布。应避免本品与CYP3A4的强抑制剂同时使用。对于某种CYP3A4的强抑制剂，如无医学上可接受的替代药物可用，则应在合并给药期间将培唑帕尼的剂量降低至400mg每日一次（见【注意事项】）。如观察到可能与药物相关的不良事件，则应考虑进一步降低给药剂量。应避免本品与P-gp或BCRP的强抑制剂联合用药，或者建议选择对P-gp或BCRP不具有潜在抑制作用或该作用极小的替代合用药物。（2）CYP3A4、P-gp，BCRP的诱导剂：CYP3A4的诱导剂，如利福平，可降低血浆培唑帕尼的浓度。培唑帕尼与P-gp或BCRP的强诱导剂联合用药可能会改变培唑帕尼的暴露量和分布，包括在中枢神经系统中的分布。建议选择不具有酶或转运蛋白诱导作用或该作用极小的替代合用药物。（3）升高胃内pH值的药物：培唑帕尼与埃索美拉唑合并用药会使培唑帕尼的生物利用度降低约40%（AUC和Cmax），因此应避免培唑帕尼与能升高胃内pH值的药物合并使用。如果医学上必须合并使用质子泵抑制剂（PPI），建议每晚不伴餐服用一次培唑帕尼，同时使用PPI。如果医学上必须合并使用H2受体拮抗剂，应在H2受体拮抗剂给药前至少2小时或给药后至少10小时不伴餐服用培唑帕尼。应在短效抗酸药给药前至少1小时或给药后至少2小时服用培唑帕尼。有关培唑帕尼如何与PPI和H2受体拮抗剂同时给药的建议是基于生理学考虑而提出的。2、培唑帕尼对其他药物的影响：在人肝微粒体中进行的体外研究表明，培唑帕尼可抑制CYP酶1A2、3A4、2B6、2C8、2C9、2C19和2E1。体外人PXR检测显示了其对CYP3A4具有潜在诱导作用。培唑帕尼800mg每日一次的临床药理学研究已经证实，培唑帕尼对癌症患者使用咖啡因（CYP1A2的探针底物）、华法林（CYP2C9的探针底物）或奥美拉唑（CYP2C19的探针底物）的药代动力学无临床相关性影响。培唑帕尼导致咪达唑仑（CYP3A4的探针底物）的平均AUC和Cmax增加30％左右，而口服右美沙芬（CYP2D6的探针底物）之后尿液中右美沙芬与右啡烷的比值从33％增加至64％。同时给予培唑帕尼800mg每日1次和紫杉醇80mg/m2（CYP3A4和CYP2C8底物）每周一次，导致紫杉醇的AUC和Cmax分别平均增加25％和31％。根据体外IC50和体内血浆Cmax的数值，培唑帕尼代谢物GSK1268992和GSK1268997可能也参与了培唑帕尼对BCRP的净抑制作用。此外，不能排除培唑帕尼在胃肠道中对BCRP和P-gp具有抑制作用。当培唑帕尼与其他口服BCRP和P-gp底物联合给药时需谨慎。在体外，培唑帕尼抑制人有机阴离子转运多肽（OATP1B1）。不排除培唑帕尼可能会影响OATP1B1底物（如他汀类药物，见下文“培唑帕尼与辛伐他汀合并用药的影响”）的药代动力学。在体外，培唑帕尼是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）的抑制剂。伊立替康的活性代谢物SN-38是OATP1B1和UGT1A1的底物。培唑帕尼（400mg，每日一次）与西妥昔单抗（250mg/m2）和伊立替康（150mg/m2）同时给药可使SN-38的全身暴露量增加约20%。与携带野生型等位基因的受试者相比，培唑帕尼对UGT1A1*28多态性受试者的SN-38的处置影响较大。但UGT1A1基因型并非总能预测培唑帕尼对SN-38处置的影响。培唑帕尼与UGT1A1底物同时给药时需谨慎。3、培唑帕尼和辛伐他汀合并用药的影响,培唑帕尼和辛伐他汀合并用药会增加ALT升高的发生率。对培唑帕尼临床研究的汇总数据进行meta分析，结果表明在不使用他汀类药物的患者中，有126/895（14%）人报告了ALT＞3倍ULN，而合并使用辛伐他汀的患者中有11/41（27%）人（P=0.038）报告了该事件。如果接受辛伐他汀合并用药的患者出现了ALT升高，应按照培唑帕尼剂量指南进行控制，并终止辛伐他汀治疗（见【注意事项】）。此外，因数据不足，无法评估其他他汀类药物和培唑帕尼合并用药对ALT水平的影响，因此当其他他汀类药物和培唑帕尼合并用药时需谨慎。不排除培唑帕尼会影响其他他汀类药物（如阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀）的药代动力学。

【孕妇及哺乳期妇女用药】（1）妊娠：尚无妊娠期妇女使用培唑帕尼的充分数据。动物研究显示本品具有生殖毒性（见【药理毒理】）。本品对人类的潜在风险尚不清楚。怀孕期间不应使用培唑帕尼，除非该女性患者的病情确实需要培唑帕尼治疗。如果患者在怀孕期间使用培唑帕尼，或者在接受培唑帕尼治疗期间怀孕，应向患者说明本品对胎儿的潜在危害。建议育龄期妇女在接受培唑帕尼治疗期间采用充分的避孕措施以避免怀孕。（2）哺乳期妇女：在哺乳期内使用培唑帕尼的安全性尚不明确。目前尚不清楚培唑帕尼是否经人类乳汁分泌。尚无培唑帕尼经动物乳汁分泌的数据。不能排除本品对母乳喂养的儿童具有风险。培唑帕尼治疗期间应停止哺乳。（3）生育力：动物研究表明，雄性和雌性的生育能力均有可能会受到培唑帕尼治疗的影响。培唑帕尼可能会损害男性和女性的生育力。在大鼠雌性生殖毒性研究中，已经观察到雌性生育力降低（见【药理毒理】）。

【老年患者用药】有关培唑帕尼用于65岁及以上患者的数据有限。在培唑帕尼的肾细胞癌研究中，本品的安全性在65岁以上的受试者与较年轻受试者之间在总体上未观察到临床显著性差异。临床实践中尚未发现老年患者与较年轻患者之间的缓解情况存在差异，但不能排除某些较为年长者具有更高的敏感性。

【药理毒理】培唑帕尼是血管内皮生长因子受体（VEGFR）1、2和3，血小板衍生生长因子（受体）α和β，成纤维细胞生长因子受体（FGFR）-1和-3，细胞因子受体（Kit）、白细胞介素-2受体诱导的T细胞激酶（Itk）、白细胞特异性蛋白酪氨酸激酶（LcK）以及跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶（c-Fms）的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。体外研究中，培唑帕尼抑制配体诱导的VEGFR-2、Kit和PDGFR-β受体的自体磷酸化。体内研究中，培唑帕尼抑制小鼠肺部血管内皮生长因子诱导的VEGFR-2磷酸化，抑制小鼠模型中的血管新生和一些人类肿瘤异种移植的生长。1、重复给药毒性试验：培唑帕尼在小鼠、大鼠、家兔和猴进行了临床前安全性评估。在啮齿类动物的重复给药研究中，对各种组织（骨、牙齿、甲床、生殖器官、血液系统、肾脏和胰腺）的影响可能与抑制VEGFR和/或破坏VEGF信号传导通路的药理学作用相关，大部分反应出现在低于临床上观察到的血浆暴露水平。其他观察到的反应包括体重下降、腹泻和/或病态反应，这些反应可能继发于局部粘膜的药物高暴露量（猴）或药理学效应（鼠类）引起的局部胃肠道反应。在人类暴露量（基于AUC）2.5倍的剂量下，在雌性小鼠中可观察到增生性肝脏病变（嗜酸性粒细胞灶和腺瘤）。2、幼龄动物毒性：在幼龄动物毒性研究中，自产后第9天至产后第14天，对提前离乳大鼠给药（剂量约为成年人临床暴露量AUC的0.1倍）时，培唑帕尼可导致死亡率升高，肾、肺、肝和心异常生长/成熟。自产后第21天至产后第62天，对离乳大鼠给药后获得的毒理学研究结果与在相似暴露量下成年大鼠中观察到的骨、气管、牙齿、肾上腺、胰腺、胃、十二指肠、淋巴结、雄性乳腺和生殖器官方面的变化相似。在大鼠中，产后第21天断奶，相当于人类2岁的儿童。与成人相比，儿童患者出现骨和牙齿反应的风险增加，因为这些变化（包括肢体缩短）发生在成年人临床暴露量（≥10mg/kg/日剂量）的0.1至0.2倍，基于AUC计算。3、遗传毒性：在Ames试验、人体外周血淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠体内微核试验中，培唑帕尼未引起遗传性损害。培唑帕尼原料药中存在一个生产过程中人工合成的低剂量中间体，该中间体在Ames试验中无致突变性，但在小鼠淋巴瘤试验和体内小鼠微核试验中显示有遗传毒性。4、生殖毒性：培唑帕尼对雄性大鼠的交配或生育力未见影响。但连续给药15周后，在≥3mg/kg/日剂量下观察到精子生成率和睾丸精子浓度降低，在≥30mg/kg/日剂量下出现了附睾精子浓度降低，在≥100mg/kg/日剂量下出现了精子活力降低。在培唑帕尼≥30mg/kg/日剂量下（约为人体临床暴露量的0.35倍）连续给药15周和26周后，雄性大鼠出现了睾丸和附睾重量下降；在此剂量下的雄性大鼠6个月毒性研究中也观察到了睾丸萎缩和退化，同时出现无精、精子减少和附睾筛状改变。培唑帕尼在雌性大鼠中给药剂量≥30mg/kg/日（约为人体临床暴露量的0.4倍，基于AUC计算）时，出现生育力下降（包括着床前流产增加、早期胚胎吸收）。在300mg/kg/日（约为基于AUC的人体临床暴露量的0.8倍）时出现了胚胎全吸收。在接受≥10mg/kg/日（约为人体临床暴露量的0.3倍）给药的雌性中观察到了着床后流产、胚胎死亡、胎仔体重下降。在小鼠≥100mg/kg/日连续13周的给药中观察到了黄体减少和囊肿增加，在大鼠≥300mg/kg/日连续26周的给药中观察到了卵巢萎缩（分别约为人体临床暴露量的1.3倍和0.85倍）。对猴500mg/kg/日（约为人体临床暴露量的0.4倍）最长达34周的给药中也观察到了黄体减少。

【药物过量】已在临床研究中评估了最高达2000mg的培唑帕尼给药剂量。在2000mg/日和1000mg/日剂量下，3名患者中分别有1名患者出现了3级疲劳（剂量限制毒性）和3级高血压。尚无针对培唑帕尼过量的特异性解毒剂，药物过量的治疗应包括一般支持性措施。由于培唑帕尼并非主要通过肾脏排泄，且其与血浆蛋白高度结合，故考虑血液透析不会增加本品的消除。

【药代动力学】1、吸收：实体瘤患者口服800mg单剂量培唑帕尼后，中位达峰（血药浓度峰值Cmax约为19±13µg/ml）时间为3.5小时（范围为1.0-11.9小时），AUC0-∞约为650±500µgh/ml。每日1次的给药方法可使AUC0-T增加1.23倍至4倍。培唑帕尼剂量高于800mg时，AUC或Cmax未出现持续性升高。当与食物同服时，培唑帕尼的全身暴露量增加。培唑帕尼与高脂或低脂饮食同服时，其AUC和Cmax升高约2倍。因此，培唑帕尼应在饭前至少1小时或饭后至少2小时给药（见【用法用量】）。与整片给药相比，将培唑帕尼片400mg碾碎给药时，其AUC（0-72）增加46％，Cmax增加约2倍，而tmax减少约2小时。这些结果表明，服用碾碎的培唑帕尼片时，其生物利用度和口服吸收率相对高于整片吞服（见【用法用量】）。2、分布：帕唑帕尼在体内与人血浆蛋白的结合大于99%在范围10至100g/mL的剂量范围内，无浓度依赖性。体外研究表明，培唑帕尼是P-gp和BCRP的底物。3、生物转化：体外研究结果证明，培唑帕尼的代谢主要是由CYP3A4介导的，小部分由CYP1A2和CYP2C8介导。培唑帕尼的四种主要代谢产物只占血浆暴露量的6％。其中一种代谢产物抑制VEGF诱导的人脐静脉内皮细胞的增殖，与培唑帕尼原型药物的效价相似，比其他代谢产物的活性高10-20倍。因此，培唑帕尼的活性主要依赖于培唑帕尼原型药物的暴露量。4、消除：培唑帕尼消除缓慢，给予推荐剂量800mg后的平均半衰期为30.9小时。主要经粪便消除，经肾脏排泄的比例不到给药剂量的4％。5、特殊人群：（1）肾损害：研究结果表明，只有不到4%的口服培唑帕尼剂量以培唑帕尼及其代谢产物的形式经尿液排出体外。群体药代动力学模型的计算结果（来自基线CLCR值在30.8ml/分-150ml/分范围内的受试者的数据）表明，肾损害不会对培唑帕尼的药代动力学产生临床相关影响。肌酐清除率＞30ml/分的患者，无需调整剂量。对于肌酐清除率低于30ml/分的患者，建议慎用，因为目前尚无培唑帕尼用于这一人群的经验（见【用法用量】）。（2）肝损害：轻度：800mg每日一次给药后，轻度肝损害患者（定义为胆红素正常且存在不同程度的ALT升高，或无论ALT的值为多少，胆红素升高不超过1.5倍ULN）的中位稳态培唑帕尼Cmax和AUC（0-24）与非肝功能损害患者中的中位值相似（见表7）。800mg培唑帕尼每日一次是针对血清肝功能检测测试为轻度异常的患者的推荐剂量（见【用法用量】）。中度：中度肝损害患者（定义为胆红素升高＞1.5倍至3倍ULN，无论ALT的值为多少）的培唑帕尼最大耐受剂量（MTD）为200mg每日一次。培唑帕尼200mg每日一次给药后，中度肝损害受试者的Cmax和AUC（0-24）中位稳态值分别约为800mg每日一次给药后肝功能正常受试者中相应中位值的44%和39%（见表7）。基于安全性和耐受性数据，中度肝损害受试者的培唑帕尼剂量应减少至200mg每日一次（见【用法用量】）。重度：培唑帕尼200mg每日一次给药后，重度肝损害受试者中的Cmax和AUC（0-24）中位稳态值分别约为800mg每日一次给药后肝功能正常受试者中相应中位值的18%和15%。鉴于本品在重度肝损害患者（总胆红素＞3倍ULN，无论ALT的水平如何）中的暴露量减少，且此类患者的肝储备功能有限，因此，不建议该人群使用培唑帕尼（见【用法用量】）。

【贮藏】30℃以下保存。

【批准文号】国药准字H20233248

【生产厂家】齐鲁制药有限公司

【上市许可持有人】齐鲁制药有限公司

【生产地址】山东省济南市高新区旅游路8888号