【药品名称】

通用名称：来那度胺胶囊
英文名称：Lenalidomidecapsules
汉语拼音：Lainadu’anJiaonang

【成份】

本品主要成份为：来那度胺。化学名称：3-（4’-氨基-1-氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮化学结构式：分子式：C13H13N3O3分子量：259.3

【性状】

本品内容物为白色或类白色的粉末。

【适应症】

本品与地塞米松合用，治疗此前未经治疗且不适合接受移植的多发性骨髓瘤成年患者。本品与地塞米松合用，治疗曾接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤的成年患者。

【规格】

25mg

【用法用量】

必须在有多发性骨髓瘤治疗经验的医生监督下开始并提供治疗用药。若患者的中性粒细胞绝对计数（ANC）<1.0×109/L，或患者的血小板计数<50×109/L，且其骨髓中浆细胞占有核细胞的比例<50％，或患者的血小板计数<30×109/L，且其骨髓中浆细胞占有核细胞的比例>50％，则不得开始本品的治疗。推荐剂量本品的推荐起始剂量为25mg。在每个重复28天周期里的第1～21天，每日口服本品25mg，直至疾病进展。地塞米松的推荐剂量为在每28天治疗周期的第1、8、15和22天口服40mg地塞米松。处方医生应根据患者的肾功能状况谨慎选择本品的起始剂量和随后的剂量调整（见表1），应根据患者的年龄选择地塞米松的起始剂量和随后的剂量调整（见表2）。服用方法本品应于每天大致相同的时间服用。不应打开、破坏和咀嚼胶囊，应将胶囊完整吞服，最好用水送服，可与食物同服也可空腹服用。若某次错过规定的服药时间小于12小时，患者可补服该次用药。若某次错过规定的服药时间大于12小时，则患者不应再补服该次用药，而应在第二天的正常服药时间服用下一-剂量。不要因为漏服而同时服用2日的剂量。在治疗期间和重新开始治疗时推荐的剂量调整 1.未经治疗且不适合移植的多发性骨髓瘤来那度胺与地塞米松合用治疗不适合移植的多发性骨髓瘤患者，直至疾病进展。建议在出现3级或4级血小板减少或中性粒细胞减少，或发生与来那度胺相关的其他3级或4级毒性时调整给药剂量，剂量调整方案如下。在出现血液学毒性时，若持续的来那度胺/地塞米松治疗使骨髓功能得到改善(至少连续的两个周期未发生血液学毒性，且使用目前剂量水平的新一周期开始时，ANC≥1.5×109/μL，血小板计数≥100×109/μL)，则来那度胺剂量可以重新恢复至上一-级剂量水平(不超过起始剂量)。 2.曾接受过至少-种疗法的多发性骨髓瘤在发生3级或4级中性粒细胞减少或血小板减少时，或发生经判定与来那度胺相关的其它3级或4级毒性时推荐的调整剂量总结如下。以下来那度胺的剂量调整方案曾在中国患者临床试验(MM-021)中采用，当患者出现下述某种3或4级的血液学毒性时，则可据此调整来那度胺的剂量。如;果本品剂量是因血液学毒性而下调，治疗医生则可根据其对骨髓功能恢复的判断将剂量回调至高一级的剂量水平(最高可至起始剂量)。如果出现中性粒细胞减少，医生应考虑使用生长因子(G-CSF)对患者进行治疗。开始新一周期的来那度胺联合低剂量地塞米松的治疗(第1周期之后): ●来那度胺相关剂量限制毒性必须已经缓解或改善 ●ANC必须≥1,000/μL，且血小板计数必须≥50,000/μL多发性骨髓瘤患者的其它3/4级毒性反应如果发生了与本品相关的3/4级毒性反应，则需暂停余下周期的治疗，直到来那度胺停药7天后，毒性反应缓解(发生在一-个治疗周期的≤15天)，重新开始该周期内每日一次的治疗;如果毒性反应发生在一个周期的>15天，那么在目前28天治疗周期中的剩余天数，来那度胺将暂停给药。待医生判断其下一个周期可恢复给药时，再降低一个剂量水平给药。肝功能不全患者的用药尚未在肝功能不全患者中对本品进行正式的研究，对这一人群暂无特殊的剂!量建议。不认为来那度胺经由肝脏代谢;未经代谢的来那度胺主要是通过肾脏途径清除。肾功能不全患者的用药本品主要通过肾脏排泄;肾功能不全程度较重的患者可能无法耐受治疗，因此在选择剂量时应谨慎并对肾功能进行监测。肌酐清除率(CLcr)≥60mL/min的患者无需作剂量调整。对于开始治疗时肌酐清除率<60mL/min的患者，推荐来那度胺的剂量做如下调整。重度肾功能不全患者(肌酐清除率<30mL/min且不需要透析)的剂量调整对重度肾功能不全患者(肌酐清除率<30mL/min)的推荐起始剂量为每28天周期的第1~21天中隔日服用来那度胺15mg。如果出现上述3/4级毒性反应，则根据以下步骤下调来那度胺的剂量: 表3:针对重度肾功能不全患者的来那度胺剂量下调步骤(隔日给药方案)(肌酐清除率<30ml/min且不需要透析)在治疗(首个周期第1天)前即有中度或重度肾功能不全的患者，如果其肌酐清除率在治疗期间有改善，则可适当增加本品剂量，依据医生的判断，如果来那度胺联合地塞米松的持续治疗使骨髓造血功能得到改善(至少2个连续周期无剂量限制毒性，且在开始新一-周期时，在目前的剂量水平下ANC≥1,500/μL，血小板计数≥100,000/uL)，可将剂量上调至适当的水平(见表2)停止用药既往使用沙利度胺时曾发生过4级皮疹的患者应避免使用本品。如发生2~3级,皮疹，应考虑暂停或停止用药。如发生血管性水肿、4级皮疹、剥脱性或大疱性皮疹或可疑的Stevens-Johnson综合征(SJS)、中毒性表皮坏死溶解症(TEN)以及伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)，必须停止用药，并且在这些反应缓解后不应该重新开始用药。

【不良反应】

1.此前未经治疗且不适合接受移植的多发性骨髓瘤患者的安全性数据总结(MM-020) 在一项包含1623名患者的大型随机、多中心、3组、开放性I1I期研究(MM-020)中，其中两组的患者接受至少一次来那度胺加低剂量地塞米松(Rd)给药，两组的给药持续时间不同(一组持续给药直至疾病进展[Rd持续组;N=532]，另一组给药18个周期(每28天为一周期)[72周，Rd18组;N=540]);第三组给予美法仑、泼尼松和沙利度胺(72周，MPT组;N=541) 最长12个周期(每42天为一-周期)。Rd持续组的中位治疗持续时间为80.2周(范围0.7~246.7周)或18.4个月(0.16~56.7个月)。总体而言，Rd持续和Rd18组两者报告的最常见不良反应相似，包括腹泻、贫血、便秘、外周水肿、中性粒细胞减少、疲乏、背痛、恶心、乏力和失眠。最常报告的3级或4级不良反应包括中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、肺炎、乏力、背痛、低钾血症、皮疹、白内障、淋巴细胞减少、呼吸困难、深静脉血栓、高血糖和白细胞减少。与MPT组的感染发生率(56％)相比，Rd持续组的感染发生率最高(75％)。Rd持续组中3级、4级和严重不良反应的感染发生率高于MPT或Rd18组。 Rd持续组中，感染(28.8％)是导致来那度胺暂停给药的最常见不良反应;总体_上，至首次来那度胺暂停给药的中位时间为7周。Rd持续组中，血液学事件(10.7％)是导致来那度胺剂量下调的最常见不良反应;总体而言，至首次来那度胺剂量下调的中位时间为16周。在Rd持续组，感染(3.4％)是导致来那度胺停药的最常见不良事件。除白内障以外，两个Rd组中的不良反应发生频率一般均在治疗期的前6个月最高，然后随时间延长而降低，或在整个治疗过程中保持稳定。而白内障的发生频率则随时间延长而增加，Rd持续组在前6个月中为0.7％，而到治疗第二年时高达9.6％。表4中总结了Rd持续组、Rd18组和MPT组报告的不良反应。表4:Rd持续组或Rd18组中发生率≥5.0％的所有不良反应和≥1.0％的3级/4级不良反应*: *概括性不良反应: 腹痛:腹痛、上腹痛、下腹痛、胃肠道疼痛肺炎:肺炎、大叶性肺炎、肺炎球菌肺炎、支气管肺炎、伊氏肺孢子菌肺炎、军团菌肺炎、葡萄球菌肺炎、克雷伯菌肺炎、非典型性肺炎、细菌性肺炎、埃希氏菌肺炎、链球菌肺炎、病毒性肺炎败血症:败血症、感染性休克、尿脓毒病、埃希氏菌败血症、中性粒细胞减少性败血症、肺炎球菌败血症、葡萄球菌败血症、细菌性败血症、脑膜炎球菌败血症、肠球菌败血症、克雷伯氏菌败血症、假单胞菌败血症皮疹:皮疹、瘙痒性皮疹、红斑性皮疹、斑丘疹、泛发皮疹、丘疹、表皮脱落性皮疹、滤疱性皮疹、斑疹、药物性皮疹伴嗜酸性细胞增多和全身性症状、多形性红斑、脓疱性疹深静脉血栓:深静脉血栓、四肢静脉血栓、静脉血栓

2.复发/难治性多发性骨髓瘤患者的安全性数据总结(MM-009和MM-010)在2项关键性、安慰剂对照的II期临床研究(MM-009和MM-010)中，来那度胺的剂量为:每28天周期中的第1~21天每日口服来那度胺25mg。地塞米松剂量为:在前4个每28天的周期中，每个周期的第1~4天、第9~12天、第17~20天每日一次口服地塞米松40mg;之后的每28天周期中，则仅在每个周期的第1~4天每日一次口服地塞米松40mg。所评估的数据来自于两个研究中至少接受过一次来那度胺/地塞米松(353例)或安慰剂/地塞米松(350例)给药的703例患者。来那度胺/地塞米松组的研究治疗中位暴露持续时间(44.0周)显著长于安慰剂/地塞米松组(23,1周)，造成这一差异的原因是来那度胺/地塞米松组中因疾病进展而终止研究治疗的发生率(39.7％)低于安慰剂/地塞米松组(70.4％)。来那度胺/地塞米松组有325名(92％)患者出现了至少一起不良反应，安慰剂/地塞米松组为288名(82％)。最严重的不良反应包括: ●静脉血栓(深静脉血栓、肺栓塞)(见[注意事项]);●4级中性粒细胞减少(见[注意事项])。最常见的不良反应为:疲乏(43.9％)，中性粒细胞减少(42.2％)，便秘(40.5％)，腹泻(38.5％)，肌肉痉挛(33.4％)，贫血(31.4％)，血小板减少(21.5％)，和皮疹(21.2％) 在来那度胺/地塞米松治疗组，有269例(76％)患者发生了至少一次暂停用药，其中有些曾有过剂量下调。与之相比，在安慰剂/地塞米松治疗组，发生这类情况的患者为199例(57％)。在这些有过一次暂停用药(包括有过剂量下调)的患者中，来那度胺/地塞米松治疗组有50％的患者至少有过一次额外的暂停用药，其中有些曾有过剂量下调。与之相比，安慰剂/地塞米松治疗组中有21％的患者发生过这类情况。与安慰剂/地塞米松治疗组相比，大多数不良事件以及3/4级不良事件在来那度胺/地塞米松组中都发生得更为频繁。表5、6和7总结了来那度胺/地塞米松和安慰剂/地塞米松组中报告的不良反应。表5:发生率≥5％并且来那度胺/地塞米松组和安慰剂/地塞米松组之间的发生率差异≥2％的不良反应患者的中位药物服用持续时间在来那度胺/地塞米松治疗组为44周，而在安慰剂/地塞米松组则为23周，在比较来那度胺/地塞米松治疗组与安慰剂/地塞米松治疗组之间的不良事件发生率时应对这一点加以考虑。

3.复发/难治性多发性骨髓瘤中国患者的安全性数据总结(MM-021) 在中国多发性骨髓瘤患者中进行了一项多中心、单组、开放性II期临床研究(MM-021)，来那度胺的剂量为:每28天周期中的第1~21天每日口服来那度胺25mg，联合低剂量地塞米松:每28天周期中的第1天、第8天、第15天和第22天给药。表8、9和10数据源自于MM-021的临床研究报告。在本试验中，199例患者接受至少一剂研究药物。69(34.7％)例患者由于不良事件导致来那度胺给药中断，这69例患者中有29(14.6％)例在中断给药后进行了剂量下调。最常见3/4级不良事件是:●贫血 ●中性粒细胞计数减少最常见不良事件为贫血(121/199受试者，60.8％)、中性粒细胞计数减少(82/199受试者，41.2％)、中性粒细胞减少(71/199受试者，35.7％)和白细胞计数减少(66/199受试者，33.2％)。最常见的3级/4级不良事件为贫血(52/199，26.1％)和中性粒细胞减少(50/199,25.1％)，其次是血小板减少(29/199，14.6％)、肺炎(26/199，13.1％)、白细胞减少(19/199,9.5％)和中性粒细胞计数减少(17/199,8.5％)。

4.静脉血栓栓塞* 深静脉血栓和肺栓塞(见[注意事项]) 来那度胺治疗的患者发生静脉血栓栓塞事件(VTE[DVT和PE])和动脉血栓栓塞事件(ATE,心肌梗死和卒中)增加。在曾接受过至少一种疗法的患者的两项研究(MM-009和MM-010)中，来那度胺/地塞米松组深静脉血栓(DVT)报告为严重药物不良反应(7.4％)或重度药物不良反应(8.2％)的比例高于安慰剂/地塞米松组(分别为3.1％和3.4％)。两组之间由于深静脉血栓而停药的比例相近。在MM-020研究中，Rd持续、Rd18和MPT组的DVT不良反应(所有级别)比例分别为10.3％、7.2％、4.1％，DVT严重不良反应比例分别为3.6％、2.0％、1.7％，3级/4级DVT不良反应比例分别为5.6％、3.7％、2.8％。Rd持续与Rd18组由于DVT不良反应停药和剂量下调的比例相近(均<1％)。Rd持续和Rd18组由于DVT不良反应而暂停来那度胺治疗的比例相近，分别为2.3％和1.5％。 MM-009和MM-010研究中，对于曾接受过至少-种疗法的受试者，来那度胺/地塞米松组中，肺栓塞报告为严重药物不良反应(3.7％)或3/4级不良反应(4.0％)，该不良反应的比例高于安慰剂/地塞米松组(0.9％)(严重不良反应.或3/4级不良反应)。两组之间由于肺栓塞而停药的比例相近。在MM-020研究中，Rd持续、Rd18和MPT组的PE不良反应(所有级别，分别为:3.9％、3.3％和4.3％)、PE严重不良反应(分别为3.8％、2.8％和3.7％)以及PE3级/4级不良反应(分别为3.8％、3.0％和3.7％)的比例相近。来那度胺/地塞米松组中，报告为严重药物不良反应(1.7％)或重度药物不良反应(1.7％)的心肌梗死比例高于安慰剂/地塞米松组(分别为0.6％和0.6％)。来那度胺/地塞米松组中因心肌梗死(包括急性)而停药的比例为0.8％，而安慰剂/地塞米松组为0。在MM-020研究中，Rd持续、Rd18和MPT组的心肌梗死(包括急性)不良反应(所有级别)的比例分别为2.4％、0.6％、1.1％，心肌梗死(包括急性)严重不良反应的比例分别为2.3％、0.6％、1.1％，心肌梗死(包括急性)重度不良反应的比例分别为1.9％、0.6％、0.9％。来那度胺/地塞米松组中，作为严重药物不良反应或重度不良反应报告的卒中(CVA)比例分别为2.3％和2.0％，而安慰剂/地塞米松组的相应比例分别为0.9％和0.9％。来那度胺/地塞米松组中因卒中(CVA)导致停药的比例为1.4％，而安慰剂/地塞米松组为0.3％。在MM-020研究中，Rd持续、Rd18和MPT组的CVA不良反应(所有级别)的比例分别为0.8％、0.6％、0.6％，CVA严重不良反应的比例分别为0.8％、0.6％、0.6％，重度不良反应CVA的比例分别为0.6％、0.6％、0.2％。 [*注:根据在中国骨髓瘤患者中进行的MM-021的临床研究报告，199例患者中，观察到1例深静脉血栓(DVT)。所有受试者依据方案均进行了血栓预防治疗。应在对个体患者潜在的危险因素进行评估后再谨慎作出是否应采取预防措施的决定。]

5.其它不良反应在MM-009和MM-010研究中，还报告了_上文未列出但发生率≥1％且发生率比安慰组高出至少两倍的药物不良反应，包括: 血液和淋巴系统疾病:全血细胞减少、自身免疫性溶血性贫血心脏疾病:心动过缓、心肌梗塞、心绞痛内分泌疾病:多毛症眼科疾病:失明、高眼压胃肠道疾病:胃肠道出血、舌痛全身性疾病和给药部位反应:不适检查:肝功能检查异常、谷丙转氨酶升高神经系统疾病:脑缺血精神疾病:情绪波动、幻觉、性欲缺乏生殖系统和乳腺疾病:勃起功能障碍呼吸系统、胸廓和纵膈疾病:咳嗽、声音嘶哑皮肤和皮下组织疾病:皮疹、皮肤色素过度沉着

6.上市后经验来那度胺全球上市后报告了以下药物不良反应。由于这些报告来自于一个未知人群规模的自发报告，所以较难可靠地评估其发生率或确立与药物暴露之间的因果关系。(见[注意事项]) 皮肤和皮下组织疾病:Stevens-Johnson综合征，中毒性表皮坏死溶解症，伴有嗜酸粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS) 免疫系统疾病:血管性水肿，急性移植物抗宿主病(在异体造血干细胞移植之后)，实体器官移植排斥反应良性、恶性及性质不明的肿瘤(包括囊状和息肉状):肿瘤溶解综合征、燃瘤反应呼吸、胸廓和纵隔疾病:肺炎肝胆疾病:肝功能衰竭(包括死亡事件)、中毒性肝炎、细胞溶解性肝炎、胆汁淤积型肝炎、细胞溶解/胆汁溶解混合型肝炎、肝脏实验室检查结果一过性异常。感染和传染:病毒再活化(例如乙型肝炎病毒和带状疱疹)内分泌疾病:甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进 。

【禁忌】

●孕妇。 ●未达到所有避孕要求的可能怀孕的女性。(见[注意事项]和[孕妇及哺乳期妇女用药]) ●对本品活性成分或其中任何辅料过敏者。

【注意事项】

妊娠警告来那度胺是沙利度胺的化学类似物，结构与沙利度胺相似。沙利度胺是一种己知的对人类有致畸作用的活性物质，会导致严重的威胁生命的出生缺陷。在猴中来那度胺所诱发的畸形与沙利度胺的作用相似。如果在妊娠期间服用来那度胺，可能会发生致畸作用。详见说明书。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠(见[禁忌][注意事项]) 来那度胺的结构与沙利度胺相似。沙利度胺是一-种己知的有人类致畸作用的活性物质，会导致严重的威胁生命的出生缺陷。在猴中来那度胺所诱发的畸形与沙利度胺的致畸结果相似(见[药理毒理])。因此，预期来那度胺可能会有致畸作用，故妊娠期间禁用本品(见[禁忌])。有可能怀孕的女性应同时使用两种有效的避孕措施。如果女性患者在使用来那度胺期间发生妊娠，必须立即停止治疗，并且要求其向在畸胎学方面有专长或经验的医生寻求评估和建议。如果男性患者在使用来那度胺期间其配偶发生了妊娠，则建议该怀孕女性向在畸胎学方面有专长或经验的医生寻求评估和建议。在给健康受试者用药期间，来那度胺在人类的精液中含量极低;且停药3天后，在精液中未能检出本品(见l药代动力学)。为慎重起见并考虑到特殊人群(如肾功能受损者)的药物消除时间会有所延长，对于使用来那度胺的所有男性患者，如果其配偶已怀孕或有怀孕可能但未采取高度有效的避孕措施，则在整个治疗期间、暂停给药期间以及停止治疗后的4周内都应使用安全套避孕，即使该男性患者已经输精管结扎。哺乳期妇女尚不确定来那度胺是否通过人的乳汁分泌，因此建议哺乳期妇女在接受本品:治疗期间停止哺乳。

【儿童用药】

尚无儿童和青少年患者的用药经验。因此，本品不应在0~17岁患者中使用。

【老年用药】

此前未经治疗且不适合接受移植的多发性骨髓瘤总体上，MM-020研究中接受药物治疗的1613名患者中，94％(1521/1613)为65岁以上，35％(561/1613)为75岁以上。各研究组75岁以.上的患者比例相近(Rd持续:33％;Rd18:34％;MPT:33％)。对于大部分AE类别(如所有AE，3/4级AE，严重AE)的发生率，所有治疗组中老年受试者(>75岁)均高于年轻受试者(≤75岁)。所有组中老年受试者的全身性疾病和给药部位状况身体系统的3/4级AE发生率始终高于年轻受试者(差异至少5％)。所有组中老年受试者的传染和感染、心脏疾病(包括心力衰竭和充血性心力衰竭)、皮肤和皮下组织疾病以及肾脏和泌尿系统疾病(包括肾衰竭)SOC的3级或4级TEAE的发生率始终略高于年轻受试者(差异小于5％)。而在其他身体系统(如血液和淋巴系统疾病、感染和传染、心脏疾病、血管病)的3/4级AE发生率方面，上述趋势并不明确。所有组中老年受试者的严重AE的发生率总体上高于年轻受试者。曾接受过至少-种疗法的多发性骨髓瘤在MM-009和MM-O10研究中接受来那度胺治疗的703名多发性骨髓瘤患者中，45％的患者年龄≥65岁，12％的患者年龄≥75岁。来那度胺/地塞米松组和安慰剂/地塞米松组之间的≥65岁患者比例无显著差异。在接受来那度胺/地塞米松的353名患者中，46％的患者年龄≥65岁。在这两项研究中发现，其中接受来那度胺/地塞米松的患者，65岁以上患者比≤65岁患者更有可能发生深静脉血栓、肺栓塞、房颤和肾衰，但未见两者之间的疗效差异。由于老年患者更有可能存在肾功能下降，所以在选择剂量时应谨慎并对肾功能进行监测。

【药物相互作用】

对正接受来那度胺联合地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者，促红细胞生成类药物或其它药物(如激素替代治疗)可能会使血栓风险升高，故应谨慎使用(见[注意事项]和[不良反应])。口服避孕药尚未研究来那度胺与口服避孕药之间的相互作用。来那度胺不是酶诱导剂。在一项人体肝细胞体外研究中，发现不同浓度的来那度胺对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4/5没有诱导作用。因此，预计单用来那度胺不会发生药效降低(包括激素类避孕药的药效)的诱导作用。但是，己知地塞米松对CYP3A4有弱至中度的诱导作用，可能对其它酶以及转运体也会有影响。因此无法排除联合地塞米松治疗会造成口服避孕药药效降低的可能性。必须采取有效措施来避免怀孕(见[注意事项])。华法林合用多次剂量来那度胺(10mg)对R-或S-华法林的单剂量药代动力学没有影响。合用华法林单次剂量25mg对来那度胺的药代动力学没有影响。但是，尚不清楚在具体临床使用(与地塞米松合并用药时)中是否会存在相互作用。地塞米松有较弱至中度的酶诱导作用，此诱导作用对华法林的作用暂不清楚。建议在治疗过程中密切监测华法林的浓度。建议密切监控华法林伴随用药的多发性骨髓瘤患者的凝血酶原时间(PT)和国际标准化比率(INR)。地高辛在与来那度胺10mg/日合用时，地高辛(0.5mg,单剂量)的血浆暴露量可升高14％(90％Cl0.52％~28.2％)。尚不知这一-作用是否会因治疗方案变化(如更高的来那度胺剂量或合用地塞米松)而有所差异。因此，建议在本品治疗期间对地高辛浓度进行监测。他汀类药物来那度胺合用他汀类药物时，会增加横纹肌溶解的风险，可能是两药风险的简单叠加。在治疗的前几周中尤其需要加强临床和实验室监测。地塞米松来那度胺多次给药(25mg/日)时，单次或多次合用地塞米松(40mg/日)对来那度胺的药代动力学没有临床意义的影响。与P-gp抑制剂的相互作用在体外来那度胺是P-糖蛋白(P-gp)的底物，但并不是其抑制剂。合用多剂量P-gp强效抑制剂奎尼丁(600mg,每日两次)或P-gp中效抑制剂/底物坦西莫司(25mg)对来那度胺(25mg)的药代动力学未产生临床意义的影响。合用来那度胺不会改变坦西莫司的药代动力学。

【药物过量】

在多发性骨髓瘤患者中尚无处理来那度胺药物过量方面的经验。在研究对象为健康受试者的剂量摸索研究中，部分受试者的服用剂量达200mg(100mg,每日两次)，而单次给药研究中部分受试者的服用剂量高达400mg。报告的主要不良事件为瘙痒、荨麻疹、皮疹和肝脏转氨酶升高。临床研究中的剂量限制性毒性为中性粒细胞减少和血小板减少。

【药理毒理】

药理作用作用机制:来那度胺是沙利度胺的类似物，作用机制尚未完全阐明，已知药理作用包括抗肿瘤、抗血管生成、促红细胞生成和免疫调节等特性。来那度胺可抑制某些造血系统肿瘤细胞(包括多发性骨髓瘤浆细胞和存在5号染色体缺失的肿瘤细胞)的增殖，提高T细胞和自然杀伤细胞介导的免疫功能，提高自然杀伤T细胞的数量，通过阻止内皮细胞的迁移和粘附以及阻止微血管形成来抑制血管生成，通过CD34+造血干细胞增加胎儿血红蛋白的生成，抑制由单核细胞产生的促炎性细胞因子(如TNF-a和IL-6)的生成。详见说明书。

【药代动力学】

吸收健康受试者在空腹条件下口服来那度胺后，本品可被快速吸收，血浆浓度在服药后0.5~1.5小时内达到最高。详见说明书。

【贮藏】

密封，常温(10~30°C)保存。

【包装】

双铝包装(聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片，药用铝箔)。(1)7粒/板:1板/盒，2板/盒，3板/盒;(2)10粒/板:2板/盒,3板/盒，4板/盒。

【有效期】

36个月

【执行标准】

国家药品监督管理局标准YBH00052019。

批

【准文号】

国药准字H20193006。

【生产企业】

企业名称:正大天晴药业集团股份有限公司

生产地址:连云港市新浦区巨龙北路8号

修订日期

2019年01月09日

安显（来那度胺胶囊） 是正大天晴药业生产的来那度胺仿制药，作为一种口服免疫调节剂，在多发性骨髓瘤（MM）和淋巴瘤治疗中发挥着基石作用。作为新一代免疫调节剂，来那度胺通过直接抗肿瘤、免疫调节和抗血管生成等多种机制发挥作用。 临床核心价值体现在：在多发性骨髓瘤一线治疗中，来那度胺联合低剂量地塞米松（Rd方案）已成为不适合移植患者的标准治疗方案；在复发/难治性多发性骨髓瘤中，Rd方案的中位总生存期可达38.0个月，显著优于传统化疗；在滤泡性淋巴瘤中，来那度胺联合利妥昔单抗（R²方案）较利妥昔单抗单药可显著延长无进展生存期。 一、药物概述 1.1 基本信息 项目 内容 通用名 来那度胺胶囊 商品名 安显® 生产企业 正大天晴药业集团股份有限公司 药物类别 免疫调节剂（IMiD） 作用机制 抗肿瘤、抗血管生成、免疫调节 医保类别 国家医保乙类（2025版） 规格 5mg、10mg、25mg 1.2 核心适应症 根据NMPA批准的药品说明书，安显的核心适应症包括： 适应症 适用人群 多发性骨髓瘤（MM）一线治疗 此前未经治疗且不适合接受移植的成年患者（与地塞米松合用） 多发性骨髓瘤（MM）二线及后线治疗 曾接受过至少一种疗法的成年患者（与地塞米松合用） 滤泡性淋巴瘤（FL） 既往接受过治疗的1-3a级成年患者（与利妥昔单抗合用） 二、作用机制 来那度胺是沙利度胺的衍生物，其作用机制尚未完全阐明，但已知包括以下多个方面： 作用机制 具体作用 直接抗肿瘤 抑制某些造血系统肿瘤细胞（包括多发性骨髓瘤浆细胞）的增殖 免疫调节 提高T细胞和自然杀伤（NK）细胞介导的免疫功能，提高NK T细胞数量 抗血管生成 阻止内皮细胞的迁移和粘附，阻止微血管形成 促红细胞生成 通过CD34+造血干细胞增加胎儿血红蛋白的生成 抗炎作用 抑制单核细胞产生促炎性细胞因子（如TNF-α和IL-6） 最新研究表明，来那度胺可与Cullin-Ring E3泛素连接酶复合体的cereblon蛋白结合，促进下游底物蛋白（如Aiolos和Ikaros）的泛素化降解，从而产生细胞毒性和免疫调节作用。 三、核心临床疗效数据 3.1 多发性骨髓瘤（MM）一线治疗——初治不适合移植患者 安显（来那度胺）在初治不适合移植的多发性骨髓瘤患者中的疗效得到大型III期研究MM-020（FIRST研究）的充分证实。 研究设计： 研究类型：大型随机、多中心、开放性III期研究 样本量：1623例初治不适合移植的多发性骨髓瘤患者 分组：Rd持续治疗组（来那度胺+低剂量地塞米松，直至疾病进展） vs Rd 18周期组 vs MPT组（传统化疗方案） Rd方案：来那度胺25mg（第1-21天，每28天周期）+ 地塞米松40mg（每周1次） 核心疗效结果： 疗效指标 Rd持续治疗组 结论 无进展生存期（PFS） 显著优于MPT方案 Rd方案为标准一线治疗 总生存期（OS） 与其他方案相当 疗效确切 临床意义：Rd持续治疗方案已成为不适合移植的多发性骨髓瘤患者一线治疗的标准方案，中位治疗持续时间可达18.4个月（范围0.16-56.7个月）。 3.2 复发/难治性多发性骨髓瘤——二线及后线治疗 来那度胺联合地塞米松（Rd方案）在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中具有明确的疗效。 研究设计： 研究类型：两项关键性III期临床研究（MM-009和MM-010） 样本量：703例患者（Rd组353例，安慰剂组350例） 给药方案：每28天周期第1-21天来那度胺25mg + 地塞米松40mg（前4周期每周4天，后续每周1天） 核心疗效结果： 疗效指标 来那度胺+地塞米松组 安慰剂+地塞米松组 差异 中位暴露持续时间 44.0周 23.1周 显著延长 因疾病进展停药率 39.7% 70.4% 显著降低 中国患者数据（MM-021研究）：在中国多发性骨髓瘤患者中进行的II期临床研究（199例患者）进一步验证了Rd方案的疗效，中位治疗持续时间数据显示该方案在中国人群中同样有效。 来那度胺在骨髓增生异常综合征中的应用：来那度胺还用于具有5q缺失细胞遗传学异常的骨髓增生异常综合征所致的输血依赖性贫血患者的治疗，推荐起始剂量为每日10mg。 四、滤泡性淋巴瘤（FL）临床疗效 来那度胺联合利妥昔单抗（R²方案）在既往接受过治疗的滤泡性淋巴瘤患者中展现出优异疗效。 关键研究数据： 疗效指标 来那度胺+利妥昔单抗组 利妥昔单抗单药组 统计学差异 无进展生存期（PFS） 显著延长 参照 P<0.05 总缓解率（ORR） 显著提高 参照 P<0.05 R²方案已成为滤泡性淋巴瘤的重要治疗选择，尤其适用于既往接受过治疗的患者。 五、国内仿制药地位 安显是正大天晴历时7年研发的来那度胺胶囊，是国内第二款获批上市的来那度胺仿制药。 同类产品比较：目前国内已上市的来那度胺仿制药主要包括：北京双鹭药业的立生®（首仿）、正大天晴的安显®、齐鲁制药的齐普怡®。从临床疗效角度看，这些仿制药在质量、疗效和安全性方面均与原研药等效，临床使用中可互相替代。 六、安全性特征 6.1 常见不良反应 根据III期研究MM-020（初治不适合移植患者）的安全性数据： 总体不良反应（Rd持续组）： 不良反应类型 发生率 说明 感染 75% 最常见，Rd持续组高于MPT组（56%） 腹泻 常见 主要发生在治疗前6个月 贫血 常见 血液学毒性 中性粒细胞减少 常见 血液学毒性 血小板减少 常见 血液学毒性 ≥3级不良反应（Rd持续组）： 不良反应 发生率（3/4级） 中性粒细胞减少 常见 贫血 常见 血小板减少 常见 感染 在Rd持续组中高于其他组 肺炎 常见 导致剂量调整的常见原因： 感染（28.8%）是导致来那度胺暂停给药的最常见原因 血液学事件（10.7%）是导致剂量下调的最常见原因 6.2 复发/难治性患者的安全性数据 根据MM-009/MM-010研究（703例患者），来那度胺+地塞米松组最常见不良反应： 不良反应 发生率 疲乏 44% 中性粒细胞减少 42% 便秘 41% 腹泻 39% 肌肉痉挛 33% 贫血 31% 血小板减少 22% 皮疹 21% 6.3 中国患者安全性数据 MM-021研究（199例中国复发/难治性多发性骨髓瘤患者）数据： 不良反应 总体发生率 3/4级发生率 贫血 60.8% 26.1% 中性粒细胞计数减少 41.2% 8.5% 中性粒细胞减少 35.7% 25.1% 白细胞计数减少 33.2% 9.5% 血小板减少 25.1% 14.6% 肺炎 12.1% 13.1% 6.4 严重不良反应及警告 警告事项 说明 胚胎-胎儿毒性 来那度胺是沙利度胺类似物，已知沙利度胺对人体有致畸作用。妊娠期间绝对禁用 血液学毒性 中性粒细胞减少、血小板减少是剂量限制性毒性，需定期监测血常规 静脉/动脉血栓栓塞 包括深静脉血栓和肺栓塞，高风险患者需考虑预防性抗凝 肝毒性 约8-10%患者出现血清酶升高，极少数可致急性肝损伤 第二原发恶性肿瘤 长期使用风险增加，需定期监测 6.5 长期用药的特殊风险 白内障发生率随时间增加：Rd持续组前6个月白内障发生率为0.7%，到治疗第二年时高达9.6%。 七、用法用量 7.1 多发性骨髓瘤标准方案 项目 内容 来那度胺剂量 25mg，每日一次 给药方案 每28天周期第1-21天连续服药 地塞米松剂量 40mg，每周1次（第1、8、15、22天） 疗程 持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受毒性 7.2 骨髓增生异常综合征（5q-综合征） 项目 内容 起始剂量 10mg，每日一次 7.3 治疗前必须满足的血常规条件 若出现以下情况，不得开始来那度胺治疗： 中性粒细胞绝对计数（ANC）< 1.0×10⁹/L 血小板计数（PLT）< 50×10⁹/L且骨髓浆细胞占有核细胞比例<50% 血小板计数（PLT）< 30×10⁹/L且骨髓浆细胞占有核细胞比例≥50% 7.4 肾功能不全患者剂量调整 根据肾功能状况选择起始剂量和剂量调整，肾功能不全是药物中枢神经系统毒性的重要危险因素，需在医生指导下进行。 7.5 儿童及老年人用药 儿童：尚无儿童和青少年患者的用药经验，不应在0-17岁患者中使用 老年人：老年患者更可能存在肾功能下降，选择剂量时应谨慎并监测肾功能 八、禁忌症与注意事项 8.1 绝对禁忌 禁忌情况 说明 妊娠 妊娠期间绝对禁用 过敏 对本品活性成分或任何辅料过敏者禁用 可能怀孕的女性 必须采取有效避孕措施 8.2 避孕要求 由于来那度胺具有致畸风险，有生育能力的女性患者必须： 治疗期间及停药后至少4周内采取有效避孕措施 治疗前进行2次妊娠检测，结果均为阴性方可开始治疗 8.3 定期监测 监测项目 频率 临床意义 血常规 治疗期间定期监测 中性粒细胞减少、血小板减少是剂量限制性毒性 肝功能 定期监测 约8-10%患者可出现血清酶升高 肾功能 定期监测 肾功能不全者需调整剂量 血栓风险 评估高危因素 深静脉血栓、肺栓塞风险增加 8.4 哺乳期用药 哺乳期妇女使用本品期间应停止哺乳。 九、临床定位与优势总结 维度 核心评价 多发性骨髓瘤一线治疗 Rd方案（来那度胺+地塞米松）是不适合移植患者的标准一线治疗 多发性骨髓瘤二线治疗 Rd方案在复发/难治患者中疗效显著，中位暴露持续时间44周 滤泡性淋巴瘤 R²方案（来那度胺+利妥昔单抗）获批用于既往经治患者 骨髓增生异常综合征 用于5q-综合征所致输血依赖性贫血 仿制药等效性 与原研药（瑞复美）疗效、安全性等效，医保乙类可及性高 给药便利 口服剂型，每28天周期服药21天 主要风险 胚胎-胎儿毒性（绝对禁忌）、骨髓抑制、血栓栓塞风险 十、总结 安显（来那度胺胶囊）作为正大天晴生产的来那度胺仿制药，在多发性骨髓瘤、滤泡性淋巴瘤和骨髓增生异常综合征的治疗中具有明确的核心地位： 1. 多发性骨髓瘤治疗的基石药物 来那度胺联合地塞米松（Rd方案）已被证实是不适合移植的多发性骨髓瘤患者一线治疗的标准方案。III期FIRST研究（1623例）证实Rd持续治疗方案的疗效，中位治疗持续时间达18.4个月。在复发/难治性多发性骨髓瘤中，Rd方案的中位暴露持续时间达44周，显著优于传统方案。 2. 滤泡性淋巴瘤的新选择 来那度胺联合利妥昔单抗（R²方案）获批用于既往接受过治疗的滤泡性淋巴瘤患者，为这类患者提供了有效的无化疗治疗选择。 3. 国产仿制药与原研药等效 安显作为正大天晴的来那度胺仿制药，是国内第二款获批上市的同类产品。与原研药瑞复美相比，其在质量、疗效和安全性方面等效，且已纳入国家医保乙类目录，显著降低了患者的经济负担。 4. 安全性特征明确 来那度胺的主要不良反应为骨髓抑制（中性粒细胞减少、血小板减少）和感染。致畸风险是绝对禁忌，有生育能力的女性必须严格避孕。治疗期间需定期监测血常规、肝肾功能。 温馨提示：本品为处方药，必须在具有多发性骨髓瘤或淋巴瘤诊疗经验的专科医生指导下使用。来那度胺有严重的胚胎-胎儿毒性，妊娠期间绝对禁用。育龄期女性患者必须在治疗期间及停药后采取有效避孕措施。治疗期间应定期监测血常规、肝肾功能。以上信息仅供专业参考。

【药品名称】

通用名称：来那度胺胶囊
英文名称：Lenalidomidecapsules
汉语拼音：Lainadu’anJiaonang

【成份】

本品主要成份为：来那度胺。化学名称：3-（4’-氨基-1-氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮化学结构式：分子式：C13H13N3O3分子量：259.3

【性状】

本品内容物为白色或类白色的粉末。

【适应症】

本品与地塞米松合用，治疗此前未经治疗且不适合接受移植的多发性骨髓瘤成年患者。本品与地塞米松合用，治疗曾接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤的成年患者。

【规格】

25mg

【用法用量】

必须在有多发性骨髓瘤治疗经验的医生监督下开始并提供治疗用药。若患者的中性粒细胞绝对计数（ANC）<1.0×109/L，或患者的血小板计数<50×109/L，且其骨髓中浆细胞占有核细胞的比例<50％，或患者的血小板计数<30×109/L，且其骨髓中浆细胞占有核细胞的比例>50％，则不得开始本品的治疗。推荐剂量本品的推荐起始剂量为25mg。在每个重复28天周期里的第1～21天，每日口服本品25mg，直至疾病进展。地塞米松的推荐剂量为在每28天治疗周期的第1、8、15和22天口服40mg地塞米松。处方医生应根据患者的肾功能状况谨慎选择本品的起始剂量和随后的剂量调整（见表1），应根据患者的年龄选择地塞米松的起始剂量和随后的剂量调整（见表2）。服用方法本品应于每天大致相同的时间服用。不应打开、破坏和咀嚼胶囊，应将胶囊完整吞服，最好用水送服，可与食物同服也可空腹服用。若某次错过规定的服药时间小于12小时，患者可补服该次用药。若某次错过规定的服药时间大于12小时，则患者不应再补服该次用药，而应在第二天的正常服药时间服用下一-剂量。不要因为漏服而同时服用2日的剂量。在治疗期间和重新开始治疗时推荐的剂量调整 1.未经治疗且不适合移植的多发性骨髓瘤来那度胺与地塞米松合用治疗不适合移植的多发性骨髓瘤患者，直至疾病进展。建议在出现3级或4级血小板减少或中性粒细胞减少，或发生与来那度胺相关的其他3级或4级毒性时调整给药剂量，剂量调整方案如下。在出现血液学毒性时，若持续的来那度胺/地塞米松治疗使骨髓功能得到改善(至少连续的两个周期未发生血液学毒性，且使用目前剂量水平的新一周期开始时，ANC≥1.5×109/μL，血小板计数≥100×109/μL)，则来那度胺剂量可以重新恢复至上一-级剂量水平(不超过起始剂量)。 2.曾接受过至少-种疗法的多发性骨髓瘤在发生3级或4级中性粒细胞减少或血小板减少时，或发生经判定与来那度胺相关的其它3级或4级毒性时推荐的调整剂量总结如下。以下来那度胺的剂量调整方案曾在中国患者临床试验(MM-021)中采用，当患者出现下述某种3或4级的血液学毒性时，则可据此调整来那度胺的剂量。如;果本品剂量是因血液学毒性而下调，治疗医生则可根据其对骨髓功能恢复的判断将剂量回调至高一级的剂量水平(最高可至起始剂量)。如果出现中性粒细胞减少，医生应考虑使用生长因子(G-CSF)对患者进行治疗。开始新一周期的来那度胺联合低剂量地塞米松的治疗(第1周期之后): ●来那度胺相关剂量限制毒性必须已经缓解或改善 ●ANC必须≥1,000/μL，且血小板计数必须≥50,000/μL多发性骨髓瘤患者的其它3/4级毒性反应如果发生了与本品相关的3/4级毒性反应，则需暂停余下周期的治疗，直到来那度胺停药7天后，毒性反应缓解(发生在一-个治疗周期的≤15天)，重新开始该周期内每日一次的治疗;如果毒性反应发生在一个周期的>15天，那么在目前28天治疗周期中的剩余天数，来那度胺将暂停给药。待医生判断其下一个周期可恢复给药时，再降低一个剂量水平给药。肝功能不全患者的用药尚未在肝功能不全患者中对本品进行正式的研究，对这一人群暂无特殊的剂!量建议。不认为来那度胺经由肝脏代谢;未经代谢的来那度胺主要是通过肾脏途径清除。肾功能不全患者的用药本品主要通过肾脏排泄;肾功能不全程度较重的患者可能无法耐受治疗，因此在选择剂量时应谨慎并对肾功能进行监测。肌酐清除率(CLcr)≥60mL/min的患者无需作剂量调整。对于开始治疗时肌酐清除率<60mL/min的患者，推荐来那度胺的剂量做如下调整。重度肾功能不全患者(肌酐清除率<30mL/min且不需要透析)的剂量调整对重度肾功能不全患者(肌酐清除率<30mL/min)的推荐起始剂量为每28天周期的第1~21天中隔日服用来那度胺15mg。如果出现上述3/4级毒性反应，则根据以下步骤下调来那度胺的剂量: 表3:针对重度肾功能不全患者的来那度胺剂量下调步骤(隔日给药方案)(肌酐清除率<30ml/min且不需要透析)在治疗(首个周期第1天)前即有中度或重度肾功能不全的患者，如果其肌酐清除率在治疗期间有改善，则可适当增加本品剂量，依据医生的判断，如果来那度胺联合地塞米松的持续治疗使骨髓造血功能得到改善(至少2个连续周期无剂量限制毒性，且在开始新一-周期时，在目前的剂量水平下ANC≥1,500/μL，血小板计数≥100,000/uL)，可将剂量上调至适当的水平(见表2)停止用药既往使用沙利度胺时曾发生过4级皮疹的患者应避免使用本品。如发生2~3级,皮疹，应考虑暂停或停止用药。如发生血管性水肿、4级皮疹、剥脱性或大疱性皮疹或可疑的Stevens-Johnson综合征(SJS)、中毒性表皮坏死溶解症(TEN)以及伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)，必须停止用药，并且在这些反应缓解后不应该重新开始用药。

【不良反应】

1.此前未经治疗且不适合接受移植的多发性骨髓瘤患者的安全性数据总结(MM-020) 在一项包含1623名患者的大型随机、多中心、3组、开放性I1I期研究(MM-020)中，其中两组的患者接受至少一次来那度胺加低剂量地塞米松(Rd)给药，两组的给药持续时间不同(一组持续给药直至疾病进展[Rd持续组;N=532]，另一组给药18个周期(每28天为一周期)[72周，Rd18组;N=540]);第三组给予美法仑、泼尼松和沙利度胺(72周，MPT组;N=541) 最长12个周期(每42天为一-周期)。Rd持续组的中位治疗持续时间为80.2周(范围0.7~246.7周)或18.4个月(0.16~56.7个月)。总体而言，Rd持续和Rd18组两者报告的最常见不良反应相似，包括腹泻、贫血、便秘、外周水肿、中性粒细胞减少、疲乏、背痛、恶心、乏力和失眠。最常报告的3级或4级不良反应包括中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、肺炎、乏力、背痛、低钾血症、皮疹、白内障、淋巴细胞减少、呼吸困难、深静脉血栓、高血糖和白细胞减少。与MPT组的感染发生率(56％)相比，Rd持续组的感染发生率最高(75％)。Rd持续组中3级、4级和严重不良反应的感染发生率高于MPT或Rd18组。 Rd持续组中，感染(28.8％)是导致来那度胺暂停给药的最常见不良反应;总体_上，至首次来那度胺暂停给药的中位时间为7周。Rd持续组中，血液学事件(10.7％)是导致来那度胺剂量下调的最常见不良反应;总体而言，至首次来那度胺剂量下调的中位时间为16周。在Rd持续组，感染(3.4％)是导致来那度胺停药的最常见不良事件。除白内障以外，两个Rd组中的不良反应发生频率一般均在治疗期的前6个月最高，然后随时间延长而降低，或在整个治疗过程中保持稳定。而白内障的发生频率则随时间延长而增加，Rd持续组在前6个月中为0.7％，而到治疗第二年时高达9.6％。表4中总结了Rd持续组、Rd18组和MPT组报告的不良反应。表4:Rd持续组或Rd18组中发生率≥5.0％的所有不良反应和≥1.0％的3级/4级不良反应*: *概括性不良反应: 腹痛:腹痛、上腹痛、下腹痛、胃肠道疼痛肺炎:肺炎、大叶性肺炎、肺炎球菌肺炎、支气管肺炎、伊氏肺孢子菌肺炎、军团菌肺炎、葡萄球菌肺炎、克雷伯菌肺炎、非典型性肺炎、细菌性肺炎、埃希氏菌肺炎、链球菌肺炎、病毒性肺炎败血症:败血症、感染性休克、尿脓毒病、埃希氏菌败血症、中性粒细胞减少性败血症、肺炎球菌败血症、葡萄球菌败血症、细菌性败血症、脑膜炎球菌败血症、肠球菌败血症、克雷伯氏菌败血症、假单胞菌败血症皮疹:皮疹、瘙痒性皮疹、红斑性皮疹、斑丘疹、泛发皮疹、丘疹、表皮脱落性皮疹、滤疱性皮疹、斑疹、药物性皮疹伴嗜酸性细胞增多和全身性症状、多形性红斑、脓疱性疹深静脉血栓:深静脉血栓、四肢静脉血栓、静脉血栓

2.复发/难治性多发性骨髓瘤患者的安全性数据总结(MM-009和MM-010)在2项关键性、安慰剂对照的II期临床研究(MM-009和MM-010)中，来那度胺的剂量为:每28天周期中的第1~21天每日口服来那度胺25mg。地塞米松剂量为:在前4个每28天的周期中，每个周期的第1~4天、第9~12天、第17~20天每日一次口服地塞米松40mg;之后的每28天周期中，则仅在每个周期的第1~4天每日一次口服地塞米松40mg。所评估的数据来自于两个研究中至少接受过一次来那度胺/地塞米松(353例)或安慰剂/地塞米松(350例)给药的703例患者。来那度胺/地塞米松组的研究治疗中位暴露持续时间(44.0周)显著长于安慰剂/地塞米松组(23,1周)，造成这一差异的原因是来那度胺/地塞米松组中因疾病进展而终止研究治疗的发生率(39.7％)低于安慰剂/地塞米松组(70.4％)。来那度胺/地塞米松组有325名(92％)患者出现了至少一起不良反应，安慰剂/地塞米松组为288名(82％)。最严重的不良反应包括: ●静脉血栓(深静脉血栓、肺栓塞)(见[注意事项]);●4级中性粒细胞减少(见[注意事项])。最常见的不良反应为:疲乏(43.9％)，中性粒细胞减少(42.2％)，便秘(40.5％)，腹泻(38.5％)，肌肉痉挛(33.4％)，贫血(31.4％)，血小板减少(21.5％)，和皮疹(21.2％) 在来那度胺/地塞米松治疗组，有269例(76％)患者发生了至少一次暂停用药，其中有些曾有过剂量下调。与之相比，在安慰剂/地塞米松治疗组，发生这类情况的患者为199例(57％)。在这些有过一次暂停用药(包括有过剂量下调)的患者中，来那度胺/地塞米松治疗组有50％的患者至少有过一次额外的暂停用药，其中有些曾有过剂量下调。与之相比，安慰剂/地塞米松治疗组中有21％的患者发生过这类情况。与安慰剂/地塞米松治疗组相比，大多数不良事件以及3/4级不良事件在来那度胺/地塞米松组中都发生得更为频繁。表5、6和7总结了来那度胺/地塞米松和安慰剂/地塞米松组中报告的不良反应。表5:发生率≥5％并且来那度胺/地塞米松组和安慰剂/地塞米松组之间的发生率差异≥2％的不良反应患者的中位药物服用持续时间在来那度胺/地塞米松治疗组为44周，而在安慰剂/地塞米松组则为23周，在比较来那度胺/地塞米松治疗组与安慰剂/地塞米松治疗组之间的不良事件发生率时应对这一点加以考虑。

3.复发/难治性多发性骨髓瘤中国患者的安全性数据总结(MM-021) 在中国多发性骨髓瘤患者中进行了一项多中心、单组、开放性II期临床研究(MM-021)，来那度胺的剂量为:每28天周期中的第1~21天每日口服来那度胺25mg，联合低剂量地塞米松:每28天周期中的第1天、第8天、第15天和第22天给药。表8、9和10数据源自于MM-021的临床研究报告。在本试验中，199例患者接受至少一剂研究药物。69(34.7％)例患者由于不良事件导致来那度胺给药中断，这69例患者中有29(14.6％)例在中断给药后进行了剂量下调。最常见3/4级不良事件是:●贫血 ●中性粒细胞计数减少最常见不良事件为贫血(121/199受试者，60.8％)、中性粒细胞计数减少(82/199受试者，41.2％)、中性粒细胞减少(71/199受试者，35.7％)和白细胞计数减少(66/199受试者，33.2％)。最常见的3级/4级不良事件为贫血(52/199，26.1％)和中性粒细胞减少(50/199,25.1％)，其次是血小板减少(29/199，14.6％)、肺炎(26/199，13.1％)、白细胞减少(19/199,9.5％)和中性粒细胞计数减少(17/199,8.5％)。

4.静脉血栓栓塞* 深静脉血栓和肺栓塞(见[注意事项]) 来那度胺治疗的患者发生静脉血栓栓塞事件(VTE[DVT和PE])和动脉血栓栓塞事件(ATE,心肌梗死和卒中)增加。在曾接受过至少一种疗法的患者的两项研究(MM-009和MM-010)中，来那度胺/地塞米松组深静脉血栓(DVT)报告为严重药物不良反应(7.4％)或重度药物不良反应(8.2％)的比例高于安慰剂/地塞米松组(分别为3.1％和3.4％)。两组之间由于深静脉血栓而停药的比例相近。在MM-020研究中，Rd持续、Rd18和MPT组的DVT不良反应(所有级别)比例分别为10.3％、7.2％、4.1％，DVT严重不良反应比例分别为3.6％、2.0％、1.7％，3级/4级DVT不良反应比例分别为5.6％、3.7％、2.8％。Rd持续与Rd18组由于DVT不良反应停药和剂量下调的比例相近(均<1％)。Rd持续和Rd18组由于DVT不良反应而暂停来那度胺治疗的比例相近，分别为2.3％和1.5％。 MM-009和MM-010研究中，对于曾接受过至少-种疗法的受试者，来那度胺/地塞米松组中，肺栓塞报告为严重药物不良反应(3.7％)或3/4级不良反应(4.0％)，该不良反应的比例高于安慰剂/地塞米松组(0.9％)(严重不良反应.或3/4级不良反应)。两组之间由于肺栓塞而停药的比例相近。在MM-020研究中，Rd持续、Rd18和MPT组的PE不良反应(所有级别，分别为:3.9％、3.3％和4.3％)、PE严重不良反应(分别为3.8％、2.8％和3.7％)以及PE3级/4级不良反应(分别为3.8％、3.0％和3.7％)的比例相近。来那度胺/地塞米松组中，报告为严重药物不良反应(1.7％)或重度药物不良反应(1.7％)的心肌梗死比例高于安慰剂/地塞米松组(分别为0.6％和0.6％)。来那度胺/地塞米松组中因心肌梗死(包括急性)而停药的比例为0.8％，而安慰剂/地塞米松组为0。在MM-020研究中，Rd持续、Rd18和MPT组的心肌梗死(包括急性)不良反应(所有级别)的比例分别为2.4％、0.6％、1.1％，心肌梗死(包括急性)严重不良反应的比例分别为2.3％、0.6％、1.1％，心肌梗死(包括急性)重度不良反应的比例分别为1.9％、0.6％、0.9％。来那度胺/地塞米松组中，作为严重药物不良反应或重度不良反应报告的卒中(CVA)比例分别为2.3％和2.0％，而安慰剂/地塞米松组的相应比例分别为0.9％和0.9％。来那度胺/地塞米松组中因卒中(CVA)导致停药的比例为1.4％，而安慰剂/地塞米松组为0.3％。在MM-020研究中，Rd持续、Rd18和MPT组的CVA不良反应(所有级别)的比例分别为0.8％、0.6％、0.6％，CVA严重不良反应的比例分别为0.8％、0.6％、0.6％，重度不良反应CVA的比例分别为0.6％、0.6％、0.2％。 [*注:根据在中国骨髓瘤患者中进行的MM-021的临床研究报告，199例患者中，观察到1例深静脉血栓(DVT)。所有受试者依据方案均进行了血栓预防治疗。应在对个体患者潜在的危险因素进行评估后再谨慎作出是否应采取预防措施的决定。]

5.其它不良反应在MM-009和MM-010研究中，还报告了_上文未列出但发生率≥1％且发生率比安慰组高出至少两倍的药物不良反应，包括: 血液和淋巴系统疾病:全血细胞减少、自身免疫性溶血性贫血心脏疾病:心动过缓、心肌梗塞、心绞痛内分泌疾病:多毛症眼科疾病:失明、高眼压胃肠道疾病:胃肠道出血、舌痛全身性疾病和给药部位反应:不适检查:肝功能检查异常、谷丙转氨酶升高神经系统疾病:脑缺血精神疾病:情绪波动、幻觉、性欲缺乏生殖系统和乳腺疾病:勃起功能障碍呼吸系统、胸廓和纵膈疾病:咳嗽、声音嘶哑皮肤和皮下组织疾病:皮疹、皮肤色素过度沉着

6.上市后经验来那度胺全球上市后报告了以下药物不良反应。由于这些报告来自于一个未知人群规模的自发报告，所以较难可靠地评估其发生率或确立与药物暴露之间的因果关系。(见[注意事项]) 皮肤和皮下组织疾病:Stevens-Johnson综合征，中毒性表皮坏死溶解症，伴有嗜酸粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS) 免疫系统疾病:血管性水肿，急性移植物抗宿主病(在异体造血干细胞移植之后)，实体器官移植排斥反应良性、恶性及性质不明的肿瘤(包括囊状和息肉状):肿瘤溶解综合征、燃瘤反应呼吸、胸廓和纵隔疾病:肺炎肝胆疾病:肝功能衰竭(包括死亡事件)、中毒性肝炎、细胞溶解性肝炎、胆汁淤积型肝炎、细胞溶解/胆汁溶解混合型肝炎、肝脏实验室检查结果一过性异常。感染和传染:病毒再活化(例如乙型肝炎病毒和带状疱疹)内分泌疾病:甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进 。

【禁忌】

●孕妇。 ●未达到所有避孕要求的可能怀孕的女性。(见[注意事项]和[孕妇及哺乳期妇女用药]) ●对本品活性成分或其中任何辅料过敏者。

【注意事项】

妊娠警告来那度胺是沙利度胺的化学类似物，结构与沙利度胺相似。沙利度胺是一种己知的对人类有致畸作用的活性物质，会导致严重的威胁生命的出生缺陷。在猴中来那度胺所诱发的畸形与沙利度胺的作用相似。如果在妊娠期间服用来那度胺，可能会发生致畸作用。详见说明书。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠(见[禁忌][注意事项]) 来那度胺的结构与沙利度胺相似。沙利度胺是一-种己知的有人类致畸作用的活性物质，会导致严重的威胁生命的出生缺陷。在猴中来那度胺所诱发的畸形与沙利度胺的致畸结果相似(见[药理毒理])。因此，预期来那度胺可能会有致畸作用，故妊娠期间禁用本品(见[禁忌])。有可能怀孕的女性应同时使用两种有效的避孕措施。如果女性患者在使用来那度胺期间发生妊娠，必须立即停止治疗，并且要求其向在畸胎学方面有专长或经验的医生寻求评估和建议。如果男性患者在使用来那度胺期间其配偶发生了妊娠，则建议该怀孕女性向在畸胎学方面有专长或经验的医生寻求评估和建议。在给健康受试者用药期间，来那度胺在人类的精液中含量极低;且停药3天后，在精液中未能检出本品(见l药代动力学)。为慎重起见并考虑到特殊人群(如肾功能受损者)的药物消除时间会有所延长，对于使用来那度胺的所有男性患者，如果其配偶已怀孕或有怀孕可能但未采取高度有效的避孕措施，则在整个治疗期间、暂停给药期间以及停止治疗后的4周内都应使用安全套避孕，即使该男性患者已经输精管结扎。哺乳期妇女尚不确定来那度胺是否通过人的乳汁分泌，因此建议哺乳期妇女在接受本品:治疗期间停止哺乳。

【儿童用药】

尚无儿童和青少年患者的用药经验。因此，本品不应在0~17岁患者中使用。

【老年用药】

此前未经治疗且不适合接受移植的多发性骨髓瘤总体上，MM-020研究中接受药物治疗的1613名患者中，94％(1521/1613)为65岁以上，35％(561/1613)为75岁以上。各研究组75岁以.上的患者比例相近(Rd持续:33％;Rd18:34％;MPT:33％)。对于大部分AE类别(如所有AE，3/4级AE，严重AE)的发生率，所有治疗组中老年受试者(>75岁)均高于年轻受试者(≤75岁)。所有组中老年受试者的全身性疾病和给药部位状况身体系统的3/4级AE发生率始终高于年轻受试者(差异至少5％)。所有组中老年受试者的传染和感染、心脏疾病(包括心力衰竭和充血性心力衰竭)、皮肤和皮下组织疾病以及肾脏和泌尿系统疾病(包括肾衰竭)SOC的3级或4级TEAE的发生率始终略高于年轻受试者(差异小于5％)。而在其他身体系统(如血液和淋巴系统疾病、感染和传染、心脏疾病、血管病)的3/4级AE发生率方面，上述趋势并不明确。所有组中老年受试者的严重AE的发生率总体上高于年轻受试者。曾接受过至少-种疗法的多发性骨髓瘤在MM-009和MM-O10研究中接受来那度胺治疗的703名多发性骨髓瘤患者中，45％的患者年龄≥65岁，12％的患者年龄≥75岁。来那度胺/地塞米松组和安慰剂/地塞米松组之间的≥65岁患者比例无显著差异。在接受来那度胺/地塞米松的353名患者中，46％的患者年龄≥65岁。在这两项研究中发现，其中接受来那度胺/地塞米松的患者，65岁以上患者比≤65岁患者更有可能发生深静脉血栓、肺栓塞、房颤和肾衰，但未见两者之间的疗效差异。由于老年患者更有可能存在肾功能下降，所以在选择剂量时应谨慎并对肾功能进行监测。

【药物相互作用】

对正接受来那度胺联合地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者，促红细胞生成类药物或其它药物(如激素替代治疗)可能会使血栓风险升高，故应谨慎使用(见[注意事项]和[不良反应])。口服避孕药尚未研究来那度胺与口服避孕药之间的相互作用。来那度胺不是酶诱导剂。在一项人体肝细胞体外研究中，发现不同浓度的来那度胺对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4/5没有诱导作用。因此，预计单用来那度胺不会发生药效降低(包括激素类避孕药的药效)的诱导作用。但是，己知地塞米松对CYP3A4有弱至中度的诱导作用，可能对其它酶以及转运体也会有影响。因此无法排除联合地塞米松治疗会造成口服避孕药药效降低的可能性。必须采取有效措施来避免怀孕(见[注意事项])。华法林合用多次剂量来那度胺(10mg)对R-或S-华法林的单剂量药代动力学没有影响。合用华法林单次剂量25mg对来那度胺的药代动力学没有影响。但是，尚不清楚在具体临床使用(与地塞米松合并用药时)中是否会存在相互作用。地塞米松有较弱至中度的酶诱导作用，此诱导作用对华法林的作用暂不清楚。建议在治疗过程中密切监测华法林的浓度。建议密切监控华法林伴随用药的多发性骨髓瘤患者的凝血酶原时间(PT)和国际标准化比率(INR)。地高辛在与来那度胺10mg/日合用时，地高辛(0.5mg,单剂量)的血浆暴露量可升高14％(90％Cl0.52％~28.2％)。尚不知这一-作用是否会因治疗方案变化(如更高的来那度胺剂量或合用地塞米松)而有所差异。因此，建议在本品治疗期间对地高辛浓度进行监测。他汀类药物来那度胺合用他汀类药物时，会增加横纹肌溶解的风险，可能是两药风险的简单叠加。在治疗的前几周中尤其需要加强临床和实验室监测。地塞米松来那度胺多次给药(25mg/日)时，单次或多次合用地塞米松(40mg/日)对来那度胺的药代动力学没有临床意义的影响。与P-gp抑制剂的相互作用在体外来那度胺是P-糖蛋白(P-gp)的底物，但并不是其抑制剂。合用多剂量P-gp强效抑制剂奎尼丁(600mg,每日两次)或P-gp中效抑制剂/底物坦西莫司(25mg)对来那度胺(25mg)的药代动力学未产生临床意义的影响。合用来那度胺不会改变坦西莫司的药代动力学。

【药物过量】

在多发性骨髓瘤患者中尚无处理来那度胺药物过量方面的经验。在研究对象为健康受试者的剂量摸索研究中，部分受试者的服用剂量达200mg(100mg,每日两次)，而单次给药研究中部分受试者的服用剂量高达400mg。报告的主要不良事件为瘙痒、荨麻疹、皮疹和肝脏转氨酶升高。临床研究中的剂量限制性毒性为中性粒细胞减少和血小板减少。

【药理毒理】

药理作用作用机制:来那度胺是沙利度胺的类似物，作用机制尚未完全阐明，已知药理作用包括抗肿瘤、抗血管生成、促红细胞生成和免疫调节等特性。来那度胺可抑制某些造血系统肿瘤细胞(包括多发性骨髓瘤浆细胞和存在5号染色体缺失的肿瘤细胞)的增殖，提高T细胞和自然杀伤细胞介导的免疫功能，提高自然杀伤T细胞的数量，通过阻止内皮细胞的迁移和粘附以及阻止微血管形成来抑制血管生成，通过CD34+造血干细胞增加胎儿血红蛋白的生成，抑制由单核细胞产生的促炎性细胞因子(如TNF-a和IL-6)的生成。详见说明书。

【药代动力学】

吸收健康受试者在空腹条件下口服来那度胺后，本品可被快速吸收，血浆浓度在服药后0.5~1.5小时内达到最高。详见说明书。

【贮藏】

密封，常温(10~30°C)保存。

【包装】

双铝包装(聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片，药用铝箔)。(1)7粒/板:1板/盒，2板/盒，3板/盒;(2)10粒/板:2板/盒,3板/盒，4板/盒。

【有效期】

36个月

【执行标准】

国家药品监督管理局标准YBH00052019。

批

【准文号】

国药准字H20193006。

【生产企业】

企业名称:正大天晴药业集团股份有限公司

生产地址:连云港市新浦区巨龙北路8号

修订日期

2019年01月09日